Efeitos da sensibilização cruzada entre falha ovariana e estresse sobre a regulação autonômica cardiovascular

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação Multicêntrico em Ciências Fisiológicas, Florianópolis, 2016Os problemas cardiovasculares constituem a principal causa de morbidade em mulheres após a menopausa, sendo a hipertensão arterial o principal fator de risco. Além disso, mulheres são mais suscetíveis ao estresse do tipo psicossocial e após a menopausa a responsividade do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal aumenta. Os esteroides ovarianos apresentam efeito cardioprotetor e com seu declínio ou mesmo com as flutuações hormonais características do climatério, o sistema cardiovascular pode ficar suscetível a danos. Um novo modelo de menopausa química, utilizando um composto denominado 4-vinilciclohexano diepóxido (VCD), promove a depleção gradual dos folículos ovarianos, com consequente alteração no perfil hormonal, mimetizando assim o que ocorre na menopausa humana. Além disso, este modelo possibilita o estudo da falha ovariana separadamente do envelhecimento, visto que utiliza ratas adultas jovens e de meia idade. A fim de verificar se a falha ovariana e o estresse promovem desregulações no sistema autonômico cardiovascular, ratas foram submetidas ao tratamento, por 15 dias consecutivos, com VCD ou óleo (controle) e expostas a um protocolo de estresse crônico imprevisível (ECI) por 10 dias consecutivos. Foram estudadas em dois períodos distintos: oitenta dias após a administração do VCD (mimetizando a perimenopausa) e 180 dias após a administração do VCD (mimetizando a menopausa). As ratas receberam implante de cânulas nos vasos femorais para administração de fármacos e registro dos parâmetros cardiovasculares. Além dos parâmetros basais, também foram avaliados: a sensibilidade barorreflexa (SBR), o controle autonômico para o coração e vasos e a responsividade a-1 adrenérgica vascular (Ra-1A). Durante a perimenopausa, as ratas expostas ao ECI apresentaram aumento na pressão arterial média (PAM) e pressão arterial sistólica. Aquelas expostas ao ECI e tratadas previamente com VCD apresentaram aumento na atividade nervosa simpática e redução na atividade parassimpática, sem alteração na frequência cardíaca (FC). A SBR, a atividade simpática vascular bem como a Ra-1A não foram diferentes entre os grupos. Ao serem estudadas durante a menopausa a PAM e a pressão arterial diastólica aumentaram quando os animais foram submetidos ao ECI. A função autonômica não apresentou alteração, porém a SBR esteve reduzida nos grupos tratados com VCD. Além disso, a atividade simpática vascular esteve aumentada nesses mesmos grupos, sem alteração na Ra-1A. Os dados do presente estudo corroboram a literatura, mostrando que o estresse crônico promove aumento na pressão arterial média, e demonstra pela primeira vez que a falha ovariana, por 80 ou 180 dias, não intensifica esta resposta. Entretanto, durante a perimenopausa, a função autonômica cardíaca apresentou aumento simpático e redução parassimpática nos animais estressados, o que pode ter sido ocasionado pelas flutuações hormonais características do período. Durante a menopausa houve redução na SBR, sem alterações autonômicas. A atividade simpática para os vasos aumentou nos animais tratados com VCD, mas parece não ter sido influenciada pela Ra-1A. Os danos observados podem ter sido ocasionados pela falha ovariana prolongada, que causa desregulação em diferentes níveis do eixo hipotálamo-hipófise-gônadas. Além disso, o déficit cardiovascular observado nestes animais ocorreu independentemente de haver ou não um estímulo estressor, ou seja, a falha ovariana per si teve papel significativo nas alterações cardiovasculares estudadas no presente trabalho. Abstract : Cardiovascular problems are the major cause of morbidity in women after menopause and hypertension is the main risk factor. In addition, women are susceptible to psychosocial stress, and after menopause, the responsiveness of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis is increased. Ovarian steroids have cardioprotective effects and their decline or even fluctuations during the climacteric period can lead to a higher susceptibility to cardiovascular damage. A new chemical menopausal model uses a compound called 4-vinylcyclohexane diepoxide (VCD) and promotes a gradual depletion of ovarian follicles with consequent changes in the hormonal profile, thus mimicking human menopause. Furthermore, this modet allowed us to study ovarian failure separately from aging by using young and middle aged rats. In order to verify whether the ovarian failure and stress promote deregulation of the cardiovascular autonomic system, rats were submitted to VCD or oil (control) treatment for 15 consecutive days, and exposed to a chronic unpredictable stress protocol (ECI) for 10 consecutive days. Animals were studied in two distinct periods: eighty days after VCD administration (simulating perimenopause) and 180 days after VCD administration (simulating menopause). Vascular cannulas were implanted in the femoral vessels for drugs infusion and registration of cardiovascular parameters. In addition to the baseline parameters, we also evaluated: baroreflex sensitivity (BRS), autonomic control of the heart and vessels and a-1 adrenergic vascular responsiveness (Ra-1A). During perimenopause, rats exposed to ECI showed an increased mean arterial pressure (MAP) and systolic blood pressure. Those rats previously treated with VCD and exposed to the ECI showed increased sympathetic nerve activity and reduced parasympathetic activity, but no changes in heart rate (HR). The SBR, vascular sympathetic activity and the Ra-1A were not different among groups. Throughout menopause, MAP and diastolic blood pressure were increased in animals exposed to the ECI. The autonomic function did not change, but SBR was impaired in groups treated with VCD. In addition, vascular sympathetic activity was increased in the same groups, with no changes in the Ra-1A. The present study corroborates data showing that chronic stress promotes an increased mean arterial pressure, but we have demonstrated for the first time that the ovarian failure, for 80 or 180 days, does not enhance this response. During perimenopause, cardiac autonomic function showed increased sympathetic and decreased parasympathetic activities in stressed animals, which could be caused by the hormonal fluctuations found during this period. In menopause, SBR decreased without autonomic changes. The sympathetic activity to the vessels increased in animals treated with VCD, but did not seem to be influenced by the Ra-1A. The observed damage may have been caused by the prolonged ovarian failure, which causes disruption in different levels of the hypothalamicpituitary- gonadal axis. In addition, the cardiovascular deficits observed in these animals occurred regardless a stressor stimulus was present or not, thus, the ovarian failure per se had a significant effect on the cardiovascular disorders found in this work