La Expresión del eje CXCL12/CXCR4 como predictor de la respuesta a nivel regional en pacientes con carcinomas escamosos de cabeza y cuello

Premi Extraordinari de Doctorat concedit pels programes de doctorat de la UAB per curs acadèmic 2017-2018Finalidad: El eje CXCL12/CXCR4 es un sistema de quimioquinas (ligando) y su receptor, que funcionan normalmente y son necesarios para la homeostasis de diversos sistemas de nuestro cuerpo. Se sospecha que algunos carcinomas de cabeza y cuello utilizan este eje para diseminarse hacia ganglios regionales del tumor primario. Existen pocos trabajos que sustancien esta vía como posible marcador que prediga la aparición de recidivas ganglionares. Estudiamos la capacidad pronóstica del eje CXCL12/CXCR4 sobre la posible recidiva ganglionar en pacientes tratados de CECC. Diseño experimental y resultados: Se analizaron muestras tumorales y sanas de 111 pacientes afectos de CECC (cavidad oral, orofaringe, laringe e hipofaringe) tratados con intención radical con seguimiento mínimo de 3 años. Se valoró la aparición de recidiva ganglionar, la supervivencia libre de recidiva regional, local y a distancia, y la supervivencia ajustada en función de la expresión del eje CXCL12/CXCR4 y la expresión de otras vías inflamatorias relacionadas con la respuesta al tratamiento y la capacidad de diseminación conocidas (COX, NFκB, IL-1, CD-45, MPO, MPC-1,05P- 2 y 9, Hsp-90 y SOD). Pudimos comprobar que la expresión de CXCL12 fue menor y las de CXCR4 mayor en el tumor que en la mucosa sana. Los pacientes fueron distribuidos, a través de un método de análisis de partición recursiva, en grupos según la expresión de CXCL12 y CXCR4. Los pacientes con expresión baja de CXCR4 y, alta de CXCR4 y alta de CXCL12, tuvieron un riesgo bajo de recidiva tumoral a nivel ganglionar, 2.6% y 4.5% respectivamente. El grupo de pacientes formado por una alta expresión de CXCR4 y baja de CXCL12 contaron con un riesgo alto de recidiva regional, un 34.0%. El análisis multivariante calculó un riesgo 10.7 veces mayor de aparición de recidiva regional en éstos pacientes respecto a los del grupo anterior. Todo ello independientemente de la categoría de extensión inicial del tumor a nivel regional, del tipo de tratamiento realizado sobre las áreas ganglionares o del control local de la enfermedad. Adicionalmente se demostró una correlación significativa entre la expresión transcripcional de CXCL12 y de CXCR4 con PGIS (PGI2), SOD-2 y COX-2, PGIS, VEFG y 05P-2 respectivamente. Conclusiones: La expresión de CXCL12 fue inferior y las de CXCR4 superior de forma significativa en las muestras de tumor que la correspondiente a las muestras de mucosa sana. Los niveles de expresión de CXCL12/CXCR4 no difirieron en función de la localización del tumor ni del estatus del HPV. La expresión baja de CXCL12 y elevada de CXCR4 en pacientes con CECC demuestra un claro aumento en el riesgo a padecer una recidiva ganglionar durante la evolución del tratamiento de estos pacientes, disminuyendo la supervivencia de forma significativa con respecto a los pacientes con expresión CXCL12 y CXCR4 alta o con expresión CXCR4 baja. Existe una correlación entre CXCL12/CXCR4 y la expresión de diversos genes relacionados con la respuesta al tratamiento y la capacidad de diseminación de los CECC como PGIS, COX-2 , VEFG y 05P-2.Purpose: The CXCL12 / CXCR4 axis is a chemokine system (ligand) and its receptor, which function normally and are necessary for the homeostasis of various body systems. It is suspected that some head and neck carcinomas using this axis to spread to regional lymph from the primary tumor. Few studies have substantiated this pathway as a possible marker to predict the occurrence of lymph node recurrences. We studied the prognostic axis CXCL12 / CXCR4 on possible nodal recurrence in patients treated for HNSCC. Experimental design and results: Healthy and tumor samples from 111 patients with HNSCC (oral cavity, oropharynx, larynx and hypopharynx) and treated with radical intent with minimum follow-up of 3 years were analyzed. The appearance of lymph node recurrence, regional recurrence free survival, local or remote and survival adjusted depending on the expression of CXCL12/CXCR4 axis expression and other inflammatory pathways associated with response to treatment and was rated capacity known spread (COX, NFkB, IL-1, CD-45, MPO, MPC-1, MMP-2 and 9, Hsp-90 and SOD). We found that the expression of CXCL12 was lower and CXCR4 higher in the tumor than in healthy mucosa. Patients were distributed through an analysis method of recursive partitioning, in groups according to the expression of CXCL12 and CXCR4. Patients with low expression of CXCR4 and high CXCR4 and CXCL12 high, had a low risk of tumor recurrence at nodal level, 2.6% and 4.5% respectively. The patient group consisting of high expression of CXCR4 CXCL12 and counted down with a high risk of local relapse, 34.0%. Multivariate analysis calculated a 10.7 times greater risk of regional recurrence in these patients compared to the previous group. All this regardless of the category of initial tumor extension at regional level, the type of treatment performed on nodal areas or local control of the disease. Additionally, a significant correlation between the transcriptional expression of CXCL12 and CXCR4 with PGIS (PGI2), SOD-2 and COX-2, PGIS, VEGF and MMP-2 respectively is shown. Conclusions: CXCL12 expression was significantly lower and upper CXCR4 in tumor samples corresponding to samples of healthy mucosa. Expression levels of CXCL12/CXCR4 not differ depending on the location of the tumor nor HPV status. The low expression of CXCL12 and CXCR4 elevated in patients with HNSCC shows a clear increase in the risk of suffering a relapse during evolution nodal treatment of these patients, decreasing significantly with survival compared to patients with high expression of CXCL12 and high CXCR4 or CXCR4 expression low. There is a correlation between CXCL12/CXCR4 and the expression of various genes related to response to treatment and the ability to spread the HNSCC as PGIS, COX-2, VEGF and MMP-2