Diagnóstico no invasivo de la enfermedad vascular del injerto en receptores de un trasplante cardiaco

Premi Extraordinari de Doctorat concedit pels programes de doctorat de la UAB per curs acadèmic 2017-2018La enfermedad vascular del injerto (EVI) es junto con las neoplasias uno de los principales factores limitantes de supervivencia a partir del primer año del trasplante cardíaco. Consiste en la afectación de los vasos de los corazones implantados, incluyendo arterias, venas y microcirculación. Se caracteriza desde el punto de vista histológico por una hiperplasia de la íntima con proliferación de células musculares lisas, depósito de proteoglicanos, matriz extracelular y fibrosis, que lleva a la obliteración progresiva de la luz vascular. Aunque la etiologia de la EVI no es del todo bien conocida, se cree que la base de la enfermedad está en la disfunción endotelial causada por diferentes mecanismos inmunológicos y no inmunológicos. La denervación de los corazones implantados condiciona que la EVI sea un fenómeno habitualmente silente y que las manifestacions clínicas aparezcan en estadios avanzados de la enfermedad. El diagnóstico se realiza habitualmente con coronariografia y últimamente disponemos del TAC de arterias coronarias. Ambos procedimientos no pueden realizarse de forma repetitiva debido a la morbilidad asociada. Las opciones de tratamiento son limitadas. Si bien algunos inmunosupresores han demostrado ser eficaces en retrasar la aparición de EVI si se administran en los primeros meses tras el trasplante, el tratamiento farmacológico no ha mostrado ser útil en evitar la progresión de la EVI establecida; la revascularización quirúrgica a menudo no es técnicamente factible y los procedimientos de revascularización percutáneos no han demostrado hasta la actualidad impacto sobre la supervivencia. La única opción terapéutica definitiva es el retrasplante, cuya indicación se lleva a cabo de manera excepcional y en casos muy seleccionados. Teniendo en cuenta las limitaciones terapéuticas cuando la enfermedad está evolucionada sería fundamental prevenir su aparición y realizar un diagnóstico precoz. El objetivo de este estudio fue evaluar la utilidad de los biomarcadores sAXl, GAS6, Lp-PLA2, GDF-15, c-TnT-hs y del cociente Th1/Treg en el diagnóstico de la EVI y en la predicción de eventos clínicos en un grupo de 96 pacientes trasplantados de corazón. La determinación de los biomarcadores se realizó en un margen de 6 meses respecto la coronariografía o TAC de coronarias programado de acuerdo con el protocolo asistencial de nuestro centro. Los resultados muestran que la determinación de cTnT-hs y sAXL es útil en la detección de vasculopatía del injerto, siendo cTnT-hs el biomarcador con mayor poder predictivo independiente. El cociente Th1/Treg es el marcador que presenta mayor sensibilidad en el diagnóstico de EVI. Los niveles de cTnT-hs y sAXL se han asociado de manera independiente a mayor riesgo de eventos clínicos en pacientes receptores de trasplante cardiaco y las concentraciones de cTnT-hs son además predictoras de eventos clínicos en pacientes con EVI moderada-severa. Los biomarcadores GAS6, Lp-PLA2 y GDF-15 no han mostrado ser de utilidad en la detección de la EVI. En consecuencia la determinación de las concentraciones de cTnT-hs y del cociente de poblaciones linfocitarias Th1/Treg en el seguimiento de los receptores de trasplante cardíaco podría plantearse como alternativa no invasiva en el diagnóstico de la vasculopatía del injertoCardiac allograft vasculopathy (CAV) and neoplasms are the main limiting factors for long term survival after heart transplantation. CAV is characterized by intimal hyperplasia with proliferation of smooth muscle cells, deposition of proteoglycans, extracellular matrix and fibrosis which leads to progressive obliteration of the lumen. It involves all the vessels of the implanted hearts, including arteries, veins and microcirculation. It has been proposed that endothelial damage is a primary precipitating event in the pathogenesis of CAV. Different immunological and non-immunological mechanisms are responsable of the endothelial dysfunction. CAV is usually a silent phenomenon due to the denervation of the implanted heart. Clinical symptoms appear in advanced stages of the disease. The diagnosis is usually made with coronary angiography. In the last years coronary CT scan has also been used for the diagnosis. Both procedures can not be performed repeatedly because of the morbidity. Treatment options are limited. Although some immunosuppressive drugs have proven effective in delaying the onset of CAV given in the first months after transplantation, drug therapy has not shown to be useful in preventing the progression of established CAV. Surgical revascularization is often not technically feasible and percutaneous revascularization procedures have not demonstrated impact on survival. The definitive treatment is re-transplantation. However this option is available only for selected cases. Given the relatively poor prognosis of CAV, prevention and early diagnosis remain an important strategy. The aim of this study was to evaluate the usefulness of sAXL, GAS6, Lp-PLA2, GDF-15, c-TnT-hs biomarkers and Th1 / Treg lymphocyte populations ratio in the diagnosis of CAV and in predicting clinical events in a group of 96 heart transplanted patients. The results show that the determination of hs-cTnT and sAXL is useful in detecting cardíac allograft vasculopathy. The biomarker hs-cTnT has the more independent predictive power. The Th1 / Treg ratio is the marker that has higher sensitivity in the diagnosis of CAV. Levels of hs-cTnT and sAXL were independently associated with increased risk of clinical events in patients receiving heart transplants. hs-cTnT concentrations are also predictors of clinical events in patients with moderate to severe CAV. The GAS6, Lp-PLA2 and GDF-15 biomarkers have not been useful in the detection of CAV. The evaluation of hs-cTnT concentrations and the Th1 / Treg ratio could be a non-invasive method to identify heart transplant patients at high risk of develop cardiac allograft vasculopathy