Estudio del papel fisiopatológico de la resistencia a la insulina en la cirrosis

Los factores de riesgo cardiovascular, como la hipertensión arterial, la diabetes o la dislipemia, están íntimamente relacionados con el fenómeno de resistencia a la insulina, mecanismo fisiopatológico responsable de la aparición de disfunción endotelial y del desarrollo de complicaciones cardiovasculares. Este fenómeno también se encuentra en la cirrosis hepática. Su presencia se ha relacionado con el desarrollo de diabetes mellitus. Sin embargo, se desconoce si juega un papel en la disfunción endotelial intrahepática presente en la cirrosis, condición indispensable para desarrollar hipertensión portal y responsable de las diferentes complicaciones clínicas. La población que padece cirrosis habitualmente también puede presentar de forma paralela dichos factores de riesgo y desarrollar enfermedades cardiovasculares. La influencia de la resistencia de la insulina sobre la función endotelial hepática y sistémica no ha sido evaluada en la cirrosis. La hipótesis de trabajo de la presente Tesis Doctoral es si la presencia de resistencia a la insulina, debido a la propia cirrosis o a la presencia de factores cardiovasculares, puede influir negativamente sobre el grado de hipertensión portal y la función endotelial sistémica pudiendo progresar la enfermedad hepática y/o incrementarse el riesgo cardiovascular. El objetivo principal fue el de evaluar la relación entre el grado de resistencia a la insulina utilizando el índice HOMA-2 y la escala de Framingham y la hemodinámica hepática y sistémica. Como objetivos secundarios, se establecieron la búsqueda de marcadores de insulino-resistencia capaces de predecir hipertensión portal clínicamente significativamente y el riesgo cardiovascular en pacientes con cirrosis. La presente Tesis se presenta como compendio de publicaciones. El primer artículo explora la resistencia a la insulina de causa hepática según el índice HOMA-2 y su influencia en el grado de hipertensión portal a través de un estudio hemodinámico en pacientes con cirrosis. El segundo artículo evalúa la resistencia a la insulina de causa no hepática a partir de la presencia de factores de riesgo cardiovascular (escala de Framingham) y su influencia sobre la hemodinámica hepática y sistémica en pacientes con cirrosis. Los resultados obtenidos desvelan que la resistencia a la insulina es un fenómeno frecuente. La presencia de resistencia a la insulina, según el índice HOMA-2, no influye sobre la aparición o progresión del grado de hipertensión portal. No obstante, refleja la presencia del fenónemo de colateralización porto-sistémica cuando se desarrolla hipertensión portal y podría ser un marcador no invasivo predictivo de hipertensión portal clínicamente significativa. La presencia de factores de riesgo cardiovascular se asocia con la existencia de disfunción endotelial sistémica pero no influye sobre la hemodinámica hepática o las presiones cardiopulmonares. Finalmente, teniendo en cuenta peculiaridades propias de la cirrosis, la elección del modo de evaluación de la sensibilidad a la insulina así como las técnicas para evaluar sus efectos metabólicos y vasculares deben tenerse en cuenta para evaluar adecuadamente la sensibilidad a la insulina en la cirrosis.Cardiovascular factors, such as arterial hypertension, dyslipemia or diabetes are associated with insulin resistance, which is responsible for development of endothelial dysfunction and consequently cardiovascular diseases. This phenomenon is also present in cirrhosis and it is associated with the development of diabetes. However, it is unknown whether it plays a role in intrahepatic endothelial dysfunction, a major pathogenic factor to increase portal pressure and progress to clinical decompensation. Patients diagnosed with liver cirrhosis can also present cardiovascular factors and have the potential risk of cardiovascular disease, as general population. This work is relevant because the influence of insulin resistance on hepatic and systemic endothelial function in cirrhosis has not been evaluated yet. This PhD is aimed at investigating whether insulin resistance, due to cirrhosis or secondary to the presence of cardiovascular factors, can influence negatively on portal hypertension and systemic endothelial function. The main aim was to evaluate the relationship between insulin resistance, according to HOMA-2 index and Framingham algorithm, and hepatic and systemic haemodynamics. Mention as additional benefits of the work, the value of insulin resistance predicting the presence of clinically significant portal hypertension and high cardiovascular risk in patients diagnosed with liver cirrhosis. This doctoral thesis is structured in the form of a compendium of works. The first paper focuses on evaluating insulin resistance due to cirrhosis, according to HOMA-2 index, and its influence on the grade of portal hypertension performing a haemodynamic study in patients with liver cirrhosis. The second paper explores insulin resistance related to the presence of cardiovascular factors (Framingham algorithm) and its influence on hepatic and systemic heamodynamics in patients with cirrhosis. The results obtained show that insulin resistance in liver cirrhosis is very frequent. According to HOMA-2 index, insulin resistance does not influence on the development or progression of portal hypertension. Nevertheless, it does reflect portal-systemic shunting, which is present when portal hypertension is developed. For this reason HOMA-2 index could be a non-invasive marker of clinically significant portal hypertension. Furthermore, the presence of cardiovascular factors is associated with systemic endothelial dysfunction but they do not influence on hepatic or cardiopulmonary pressures. Finally, knowing few distinctive features of cirrhosis, it is very important to choose the ideal sensitivity evaluation method of insulin and its metabolic and vascular effects in liver cirrhosis to avoid analysis errors