Discrete-time observations of Streptococcus pneumoniae colonisation analysis and design under continuous-time Markov models

Continuous-time Markov processes with a finite state space can be used to model countless real world phenomena. Therefore, researchers often encounter the problem of estimating the transition rates that govern the dynamics of such processes. Ideally, the estimation of transition rates would be based on observed transition times between the states in the model, i.e., on continuous-time observation of the process. However, in many practical applications only the current status of the process can be observed on a pre-defined set of time points (discrete-time observations). The estimation of transition rates is considerably more challenging when based on discrete-time data as compared to continuous observation. The difficulty arises from missing data due to the unknown evolution of the process between the actual observation times. To be able to estimate the rates reliably, additional constraints on how they vary in time will usually be necessary. A real world application considered in this thesis involves the asymptomatic carriage state (colonisation) with the bacterium \textit{Streptococcus pneumoniae} (the pneumococcus). The pneumococcus has over 90 strains and for understanding the dynamics of the pneumococcus among humans it is important to understand within-host competition between these strains. Research questions regarding competition in this thesis are: does colonisation by one serotype protect from acquisition of other serotypes and is clearance affected by concurrent colonisation by other serotypes? A question regarding the implication of competition to pneumococcal dynamics after vaccination is also of interest. In addition, vaccine protection may be heterogeneous across individuals, leading to a question about how well such vaccine protection can be estimated from discrete-time data. When only discrete-time observations are available, the decision when to measure the current status of the process is particularly important. With measurements that are temporally apart from each other, information about the state of the process at one point does not give information about the state at the other points. When measurements are very close to each other, knowing the state at one point bears information about the state at other, temporally close points. This thesis addresses the estimation of transition rates based on repeated observations of the current status of an underlying continuous-time Markov process. Applications to actual data concern the process of pneumococcal colonisation. Optimal study designs are considered for improved future studies of similar type, applications including but not limited to pneumococcal colonisation studies. Pneumokokki on bakteeri joka elää oireettomana ja suhteellisen yleisenä ihmisen nenänielussa. Joskus tällainen nenänielun kantajuus etenee taudiksi, kun pneumokokki leviää esimerkiksi korvaan tai keuhkoihin. Sekä kantajuus että tauti ovat erityisen yleisiä lapsilla ja tässä ryhmässä pneumokki onkin vakava terveydellinen taakka maailmanlaajuisesti. Pneumokki ei ole yksi ainoa bakteerityyppi vaan sillä on yli 90 alatyyppiä. Nämä alatyypit kilpailevat elintilasta ihmisen nenänielussa. Alatyyppien välisen kilpailun ymmärtäminen on tärkeää, kun halutaan yrittää vähentää pneumokin aiheuttamaa tautia ihmisissä. Tärkeä tapa vähentää pneumokokkitautia on rokotaminen, mutta tällä hetkellä rokotteet kykenevät suojaamaa vain osalta alatyypeistä. Kun käytettään rokotteita, jotka tehoavat vain osaan alatyypeistä, voivat rokotteeseen sisältymättömät alatyypit korvata rokotteen vaikutuksella poistetut alatyypit. Tällainen korvautuminen johtuu pneumokokin alatyyppien välisestä kilpailusta. Kantajuuden tutkiminen voi auttaa selvittämään, kuinka pneumokokkitautia voitaisiin vähentää ihmisten keskuudessa tulevaisuudessa. Kantajuus täytyy kuitenkin käydä mittaamassa kultakin henkilöltä, mahdollisesti useina eri ajankohtina, jotta tiedetään, onko henkilö kantaja vai ei tai mitkä alatyypit kantajuuden aiheuttavat. Jos henkilö kantaa useita alatyyppejä samanaikaisesti, kaikkia näitä ei aina pystytä tavanomaisin mittausmenetelmin havaitsemaan. Tilastollisessa mielessä tästä seuraa useita haasteita, kun halutaan oppia pneumokkikantajuuden dynamiikka. Ensinnäkin, on kyettävä oppimaan dynamiikka kokoelmasta yksittäisiä eri aikapisteessä tehtyjä epäsensitiivisiä mittauksia. Toiseksi, koe voidaan suunnitella useilla eri tavoilla. Tutkija voi esimerkiksi päättää usein melko vapaasti milloin perättäiset mittaukset kustakin henkilöstä otetaan. Tilastollisin keinoin mittausajankohdat voidaan optimoida, sen sijaan että ne valittaisin sen mukaan mikä sattuu tuntumaan hyvältä. Tässä väitöskirjassa tutkittiin jo tehtyihin kantajuustutkimuksiinperustuen, kuinka pneumokokin alatyypit kilpailevat elintilasta nenänielussa. Tilastollisin keinoin kilpailun tutkimisessa otettiin huomioon, että mittaukset eivät välttämättä kykene havaitsemaan kaikkia nenänielussa olevia alatyyppejä. Toisena päätutkimuskohteena oli uusien kantajuuskokeiden suunnittelu. Etsittiin optimaalisia ajankohtia nenänielumittauksille, jotta pneumokokin dynamiikka opittaisiin parhaiten. Lisäksi tutkittiin, kuinka kantajuustutkimusten avulla arvioitu rokotustehon oppiminen riippuu koeasetelmasta eli siitä milloin kantajuusnäytteet käydään ottamassa. Tässä väitöskirjassa löydettiin nenänielussa jo valmiiksi kannettavan pneumokokin alatyypin estävän muita alatyyppejä tulemasta samaan aikaan nenänieluun. Tämän tuloksen näytettiin olevan totta myös, vaikka kaikkia alatyyppejä ei nenänielumittauksissa havaittaisi. Uusia kantajuustutkimuksia varten esiteltiin helppokäyttöinen likiarvo aikavälille, jota perättäisille mittauksille kannattaa soveltaa. Uusien koeasetelmien suunnittelua koskevat tulokset eivät rajoitu pneumokokin kantajuustutkimuksiin, vaan ne pätevät useisiin samankaltaisiin tilanteisiin eri tieteenaloilla