PET/MR brain connectivity of brain tumour patients

Tese de mestrado integrado em Engenharia Biomédica e Biofísica, apresentada à Universidade de Lisboa, através da Faculdade de Ciências, 2016Traumas ou lesões cerebrais podem levar à reorganização/ rearranjo ou até destruição de ligações anatómicas e funcionais, o que pode levar a alterações do comportamento de regiões e redes locais. Os tumores cerebrais podem ser classificados como benignos ou malignos. Podem começar diretamente no cérebro ou resultar da invasão de tecidos circundantes através de metástases. O prognóstico e sobrevivência dos pacientes depende fortemente do tipo de tumor, e altura em que o diagnóstico é realizado, bem como da avaliação e examinação médica. Os exames que costumam ser realizados incluem: imagem por ressonância magnética (MRI, acrónimo inglês de Magnetic Resonance Imaging) e tomografia por emissão de positrões (PET, acrónimo inglês de Positron Emission Tomography). Estes permitem a caracterização tumoral (como por exemplo, a localização, tamanho, estrutura e fornecimento vascular). O uso de técnicas como a imagem por tensor de difusão (DTI, acrónimo inglês de Diffusion Tensor Imaging) e ressonância magnética funcional (fMRI, acrónimo inglês de functional MRI) permitem o estudo da substância branca e o mapeamento funcional. Estudos com DTI permitem identificar e definir a organização da substância branca, através da aplicação de algoritmos de tractografia, embora existam limitações (ocorrem nomeadamente em regiões de cruzamento de fibras). Com recurso a fMRI os médicos conseguiram proceder ao mapeamento de diferentes regiões cerebrais de acordo com a actividade que codificam, o que inclui a identificação, no córtex, de áreas responsáveis por uma dada tarefa. Este tipo de conhecimento é importante não só para o planeamento cirúrgico, mas também para um melhor prognóstico do doente em causa. Com o trabalho desenvolvido nesta tese pretendeu-se estudar o efeito de tumores cerebrais, nomeadamente do glioblastoma multiforme, na conectividade cerebral, visto não ser um tópico muito explorado. Estudos realizados no que diz respeito a efeitos da presença de tumores na conectividade cerebral têm sido feitos através do estudo da influência local ou em redes conhecidas, como a da linguagem. Para tal, dados de técnicas como magnetoencefalografia (MEG, acrónimo do inglês Magnetoencephalography), fMRI, estimulação magnética transcraniana (TMS, acrónimo do inglês Transcranial Magnetic Stimulation) e eletroencefalografia (EEG, acrónimo do inglês Electroencephalography) foram usadas para obtenção de informação relacionada com alterações funcionais e DTI para alterações estruturais. No entanto, o estudo do efeito de tumores cerebrais malignos em redes de conectividade por todo o cérebro continua a ser um tópico pouco explorado. Dado o objectivo do trabalho a desenvolver nesta tese, um grupo de pacientes com glioblastoma multiforme foi selecionado e estudado em comparação a um grupo de sujeitos saudáveis. Todos os dados foram pré-adquiridos no Forschungszentrum Jülich e no Hospital de Colónia, durante os últimos anos, e os pacientes receberam tratamento adequado. Para a análise destes dados a Multimodal Imaging Brain Connectivity Analysis (MIBCA) toolbox para MatLab foi utilizada. Os objetivos deste projeto foram: (1) usar a MIBCA para o pré-processamento dos dados multimodais e fazer a respetiva visualização de dados; (2) avaliar alterações significativas em padrões de conectividade dentro do grupo de controlo (verificação da variabilidade inter-sujeito); e (3) avaliar alterações de padrões de conectividade em regiões locais e mais distantes nos pacientes, relacionadas com a presença do tumor. Para realizar a análise proposta, nove sujeitos com glioblastoma (5 no hemisfério esquerdo; 5 homens; pacientes com lesões do lado esquerdo com 53±10 anos, e do lado direito com 42±15 anos) foram submetidos a aquisições de MRI e PET simultâneas usando um sistema de MRI MAGNETOM TRIO de 3T com um BrainPET insert. O grupo de controlo foi constituído por 22 sujeitos saudáveis (11 homens; grupo com 59±6 anos; apenas foram submetidos a aquisições de MRI). A aquisição simultânea destas modalidades permite o cruzamento da informação anatómica e estrutural provenientes do MRI com a informação molecular do exame PET. Imagens com ponderação T1, DTI e PET com 18F −fluoro−etil −L−tirosina (18F −FET) foram adquiridas e a MIBCA foi utilizada para o pré-processamento automático dos dados, permitindo a obtenção de diferentes métricas de imagem/ conectividade. Para fins do presente trabalho, as métricas estudadas incluíram: espessura cortical (CtxT, do inglês cortical thickness) a partir dos dados ponderados em T1; difusibilidade média (MD do inglês mean difusivity), fração de anisotropia (FA, do inglês fractional anisotropy), grau do nó (Deg, do inglês node degree), coeficiente de agrupamento (ClusC, do inglês clustering coefficient) e valores de pares de regiões-de-interesse (ROI) de resultados de tractografia; e valor padronizado de captação (SUV, do inglês standardized uptake value) a partir dos dados de PET. Dos dados de SUV é possível obter informação sobre a captação dos tecidos do radiofármaco usado (é de esperar que regiões tumorais apresentem um maior valor já que existe maior captação, dada a especificidade do radiofármaco usado), sendo por isso importante para definir a localização do tumor. Dados referentes a uma avaliação de diferenças intra-hemisféricas e de dados referentes ao cérebro completo foram avaliados através de duas abordagens: com o grupo de controlo composto por todos os sujeitos e um grupo de controlo com o género correspondente. Os resultados foram avaliados em conectogramas. As matrizes de conectividade e métricas de imagem foram estudadas em regiões circundantes às lesões, identificadas pelo contraste nas aquisições de MRI, e confirmadas pelo aumento de SUV. Valores aumentados de SUV foram identificados em regiões relacionadas com a presença de lesões tumorais em todos os pacientes, como seria de esperar. Verificaram-se alterações na conectividade estrutural não relacionadas exclusivamente com regiões peritumorais, mas também com regiões mais distantes, para todos os pacientes estudados. Alterações nos valores de MD e FA foram observados em regiões perilesionais que poderão ser explicadas pelo efeito de massa/ volume provocado pela presença do tumor. Algumas destas alterações podem também ser explicadas por alterações fisiológicas locais, que podem levar ao aumento ou redução da produção de mielina. Por sua vez, esta poderia levar a alterações na constituição da membrana celular dos axónios, o que levaria a alterações na facilidade do movimento das moléculas de água através da membrana (alteração da permeabilidade). Em alguns dos casos analisados, um número aumentado de fibras numa dada conexão, associado a um valor baixo de ClusC foi também identificado, o que pode ser explicado por fortalecimento das conexões com um menor número de regiões, consequência da destruição neuronal em regiões peritumorais. Os achados reportados por este estudo sugerem que a infiltração, característica dos glioblastomas, poderá levar não só a alterações locais, mas também a alterações em ligações estruturais mais distantes. Este estudo mostrou também que a toolbox MIBCA se mostra como uma ferramenta útil para a investigação e a construção de conhecimento quanto à organização estrutural e funcional do cérebro de pacientes com tumores cerebrais, usando uma perspetiva não invasiva com dados multimodais de imagem. No que diz respeito a melhorias a aplicar a esta abordagem, dever-se-ia rever a aplicação das técnicas de segmentação e parcelização, de forma a evitar uma má classificação de tecidos e regiões, nomeadamente na localização de tumores. Informação não correcta proveniente de uma segmentação pobre, e consequente má parcelização, pode comprometer conclusões retiradas no que diz respeito a alterações na conectividade resultantes da presença de tumores. Por forma a melhorar as métricas de conectividade retiradas dos dados de difusão, dados de imagem por tensor de curtose (DKI, acrónimo do inglês Diffusion Kurtosis Imaging) deveriam ser incluídos. Dada a tractografia obtida através de dados de DKI nos fornecer melhores resultados em regiões com sobreposição de fibras face a DTI (uma das limitações já referidas), espera-se que a caracterização de conectividade cerebral melhore. No que diz respeito a estudos com tumores cerebrais, a presença de edema influencia os valores obtidos de FA (retirados a partir de DTI), uma vez que o elevado conteúdo em água da região irá levar a redução de anisotropia e, consequentemente a exclusão de fibras que não são identificadas aquando da construção dos mapas de tractografia. Em última análise, o estudo de perfis de conectividade cerebral em regiões específicas no cérebro poderia fornecer informação importante para o planeamento cirúrgico e qual a abordagem a tomar dada a situação. Desta forma poder-se-iam prevenir sequelas devidas à excisão de demasiado tecido circundante saudável. Poder-se-iam ainda estudar perfis de conectividade característicos de determinados tumores e com essa informação criar marcadores que classifiquem diferentes tipos de gliomas em momentos iniciais de desenvolvimento.Traumatic events or lesions can lead to the reorganization/ rearrangement or even disruption of anatomical and functional connections, thus, leading to changes in the behavior of brain regions and networks. This thesis presents a first approach on the study of whole-brain connectivity of brain tumor patients using the Multimodal Imaging Brain Connectivity (MIBCA) toolbox. Nine patients with glioblastoma (5 left hemisphere) underwent simultaneous magnetic resonance imaging (MRI) and dynamic positron emission tomography (PET) scans using a 3T MRI scanner with a BrainPET insert. The control group comprised 22 healthy subjects (only MRI was performed). Volumetric T1-weighted, diffusion tensor imaging (DTI), and dynamic O(2-Fluorine-18-Fluoroethyl)-L-Tyrosine ([18F]-FET) PET scans were acquired. The Multimodal Imaging Brain Connectivity Analysis (MIBCA) toolbox was used to automatically pre-process MR-PET data and to derive imaging and connectivity metrics from the multimodal data, that is, cortical thickness (CtxT) from T1-weighted data; mean diffusivity (MD), fractional anisotropy (FA), node degree (Deg), clustering coefficient (ClusC) and pairwise region-of-interest (ROI) fiber tracking from DTI data; and standardized uptake value (SUV) from the PET data. Interhemispheric differences as well as whole-brain connectivity were assessed for both patients and controls, with the whole group and gender-matched data. Results were visualized in connectograms, and both structural connectivity matrices and imaging metrics were studied in regions surrounding lesions, identified by the contrast enhanced MRI, and confirmed by increased SUV. Increased SUV values were found in tumor regions in all patients investigated in this study. Changes in structural connectivity involving not only the tumor surroundings but more spatially distant regions were found for all patients. FA and MD alterations were observed in perilesional regions which may result from fiber packing due to tumor volume effect. In some cases, an increased number of fibers and decreased clustering coefficient value was identified which implies strengthening of connections with fewer regions. These findings suggest that tumor infiltration may lead to alterations in both local and more distant structural connections. This study has shown that the MIBCA toolbox provides a suitable tool to gain further insight into the structural and functional connectivity of patients with brain tumors using a multimodal imaging approach