Farmacocinetica populacional da fenitoina

Trabalho Final de Mestrado Integrado, Ciências Farmacêuticas, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2014A fenitoína é um fármaco com indicação para evitar convulsões, apresenta uma margem terapêutica estreita e com grande variabilidade interindividual o que justifica o seu doseamento para monitorização terapêutica. Apresenta uma cinética não linear o que dificulta este processo de individualização terapêutica. Um dos métodos possíveis para optimizar essa individualização é a redução da incerteza de um dos parâmetros farmacocinéticos em análise aumentando a confiança dos outros parâmetro que apresentam maior variabilidade. Este trabalho propôs-se verificar essa possibilidade, reduzindo alternadamente o coeficiente de variabilidade associado aos parâmetros Vd, Vmax e Km, analisando o impacto nos restantes parâmetros e nas concentrações estimadas para a fenitoína. Reduzindo a variabilidade da constante de Michaelis é o método que apresenta menor variabilidade entre as concentrações estimadas e observadas (11%) comparando com 13% quando se reduz a variabilidade do volume de distribuição e 14% de Vmax. No entanto esta variabilidade é maior quando comparada com a obtida se todos os parâmetros livres (9%). Nenhum dos novos métodos testados parece optimizar o cálculo dos parâmetros farmacocinéticos nem as concentrações estimadas a partir destes.Phenytoin is a drug used for the management of convulsions, has a small therapeutic margin and a high interindividual variability which justifies his therapeutic drug monitoring (TDM). Phenytoin follows a nonlinear kinetic model which constitutes an additional challenge for TDM. One way to optimize this process is reducing the variability associated with the variables in analyses. The propose of this work is to assess that possibility by alternately reducing the coefficient of variation (CV) of each of pharmacokinetic parameter in analyses (VD, Vmax and Km), analyzing the changes introduced on others parameters and comparing estimated phenytoin concentrations with the concentrations measured in the patients. Reducing CV on the Michalis constant reduces the variation between estimated and measured phenytoin concentrations (11%) which compares with 13% and 14% when the CV is reduced on the Vd and Vmax respectively. This variability was lower when normal CV was given to all parameter (9%). None of the new tested methods seems to improve estimation of the pharmacokinetics parameters nor the concentrations from them estimated