Social distress and pain modulation : findings from healthy ans chronic pain patients

Tese de doutoramento, Ciências Biomédicas (Neurociências), Universidade de Lisboa, Faculdade de Medicina, 2016Pain is a complex experience that integrates sensory, emotional and cognitive dimensions. Understanding how these different dimensions integrate this experience and how each of these dimensions can modulate pain is thus a challenging task. Growing body of evidence showed in the last decades that the central nervous system can increase and decrease the noxious information via the descending pain modulatory system, a conjunction of pro-nociceptive and anti-nociceptive projections tracks that modulate pain. Deficiencies in this system have been proposed has a key element of some chronic pain conditions, mostly in those particularly known to involve central sensitization mechanisms, as Fibromyalgia syndrome. Among several emotional dimensions that can modulate pain, it has been proposed that social distress threatens well being in a similar mode as pain does, and may share neurocognitive resources and mechanisms with physical pain. In this view it would be expected that social distress would significantly modulate pain experience, but this prediction has not been well established in healthy subjects. Furthermore, this was not, to the best of our knowledge, tested in chronic pain, which is a huge public health problem that, according to the International Association for the Study of Pain, is believed to affect more than 20% of the population worldwide. Based on these theoretical grounds, two studies were developed with the aim of investigating how social distress manipulations modulate pain experience in healthy and chronic pain patients. In the first study, we aimed to understand the relationship between social distress and pain intensity and unpleasantness in healthy individuals. Sixty participants were enrolled to one condition of a well validated paradigm that induce social distress, the Cyberball game. Electrical stimulation protocol was induced before and after playing the game. It was found that participants that had a lower electrical unpleasantness threshold were also more distressed by the Cyberball game (p=0.012) and that the manipulation itself affected pain intensity ratings (p=0.001). The relationship between social distress and physical pain was not related to attachment styles or neuroticism. Overall, this study. provided evidence that sensitivity to social distress is related to sensitivity to physical pain and that social distress modulates pain in healthy individuals. In the second study, 90 participants were recruited to a study aimed to further investigate how social distress could modulate the pain experience in response to experimental pain models in healthy and two chronic pain conditions: Fibromyalgia, a condition that although recently recognized to have peripheral abnormalities is classically related to central sensitization mechanisms, and Rheumatoid Arthritis, a condition with a well described peripheral inflammation mechanism but less information regarding central sensitization mechanisms. Each participant played the Inclusion and Exclusion condition of Cyberball while pain was induced before and during each condition. In line with the first study, healthy controls (pain=-13.71±}45.28; unplesentness,=- 20.78±}28.7) and rheumatoid arthritis patients (pain=-7.50}34.54; unplesentness=- 5.60±}38.04) demonstrated a reduction in pain intensity ratings in response to the electrical induced pain in the Inclusion condition, suggesting the recruitment of the antinociceptive projections of the descending pain modulatory system, while in fibromyalgia patients, pain (7.50±}26.04, p=0.019) and unplesentness (2.86±}31.98, p=0.021) were significantly increased during the same condition. This suggests an impairment of the descending pain modulatory system in fibromyalgia. These results are discussed in line with evidence of impaired anti-nociceptive projections and changes related to chronic pain that have been found to occur in brain areas as insula, anterior cingulate and midbrain projections, fundamental areas for social connection. Further studies are needed to collect additional information on the nature of the descending pain modulatory system deficits in fibromyalgia. We hope that the increased knowledge regarding the relationships between social events and pain modulation will provide relevant insights for new social and emotional therapeutic approaches in chronic pain conditions, and ultimately contribute to reducing suffering.A dor é uma experiência complexa que integra dimensões sensoriais, emocionais e cognitivas. Compreender de que forma estas diferentes dimensões se integram nesta experiência e como é que cada uma delas modula a dor tem-se revelado uma tarefa desafiadora do ponto de vista científico. O crescente desenvolvimento de investigação nas últimas décadas tem demonstrado que essa integração se relaciona com a capacidade do sistema nervoso central inibir ou potenciar o processamento da informação dolorosa através do sistema de modulação descendente da dor. Este sistema integra áreas como o córtex préfrontal, o córtex do cíngulo anterior e o córtex da ínsula, áreas relacionadas com a componente emocional da dor, em ligação com diversos núcleos do tronco cerebral, sobretudo a substância periaqueductal cinzenta e os núcleos ventromediais rostrais do bolbo raquidiano. Estes núcleos comunicam com a espinhal medula através de projeções serotonergicas, noradrenergicas e dopaminergicas descendentes, aumentando ou diminuindo o processamento de informação. Deste modo, essas projeções tanto poderão ter um efeito inibitório no processamento da dor, isto é, antinociceptivo, como poderão ter um efeito excitatório no processamento da dor, isto é pronociceptivo. Tem sido proposto que deficiências neste sistema modulador descendente poderão ser um aspeto central de algumas síndromes de dor crónica, nomeadamente naquelas que parecem ter um maior envolvimento de mecanismos de sensibilização central, como a Fibromialgia. De facto, diversos estudos têm evidenciado a existência de deficiências no recrutamento de projeções antinociceptivas e um aumento no recrutamento de projeções pronociceptivas nesta síndrome, facto que poderá contribuir significativamente para a dor generalizada reportada por estes doentes. Diversos investigadores da área das neurociências sociais acreditam que de entre as emoções que podem relacionar-se com a experiência da dor, o sofrimento social que decorre de situações de perda ou ameaça de relações sociais significativas, poderá ter um papel particularmente importante na sua modulação, partilhando com a experiência da dor diversos mecanismos comportamentais e neurocognitivos. De acordo com esta abordagem, as semelhanças entre estas duas experiências resultam do facto de os humanos, tal como outros mamíferos, serem animais que se desenvolvem em grupos sociais, dependendo não apenas de uma boa condição física mas também de uma boa integração social. Isto poderia, na argumentação dos autores, ter implicado que este sistema social tivesse co-optado os recursos neurocognitivos da dor física, nomeadamente no que diz respeito ao recrutamento das áreas de processamento da componente emocional da dor, como o córtex do cíngulo anterior e a ínsula anterior. Com base nesta perspetiva, seria de esperar que situações de sofrimento social alterassem significativamente a experiência da dor, mas esta predição tem sido difícil de verificar experimentalmente em indivíduos saudáveis. Acresce ainda que, tanto quanto é do nosso conhecimento, ela nunca foi testada em indivíduos com dor crónica, um importante problema de saúde pública que, de acordo com a International Association for the Study of Pain afeta cerca de 20% da população em todo o mundo. Esta dissertação foi desenvolvida com o objetivo de integrar as duas áreas de conhecimento apresentadas, o estudo da dor e as neurociências sociais, investigando através de dois estudos, de que forma o sofrimento social poderá modular a experiência da dor, em indivíduos saudáveis e em indivíduos com dor crónica. O primeiro estudo teve como objetivo compreender as relações entre o sofrimento social e, a desagradabilidade e intensidade da dor, em indivíduos saudáveis. Sessenta participantes foram recrutados e sujeitos a uma condição de um paradigma desenvolvido para induzir sofrimento social, o Cyberball. O Cyberball trata-se de um jogo de computador criado para estudar rejeição social, onde se pretende que o participante passe a bola a outros dois jogadores, que ele pensa serem jogadores “reais” ligados online. Na verdade, o participante está, sem saber, a jogar sozinho com o computador que determina até que ponto será excluído. Neste primeiro estudo, depois de preencherem um conjunto de questionários, os participantes jogaram o Cyberball, tendolhes sido aplicado um protocolo de estimulação elétrica antes e depois do jogo. Os resultados mostraram que os indivíduos que apresentavam um limiar de desagradabilidade da dor mais baixo eram os que sentiam mais sofrimento social durante o jogo (p=0.012). Em segundo lugar, verificou-se que a manipulação induzida pelo jogo alterava a perceção da intensidade da dor aos estímulos elétricos aplicados depois do jogo (p=0.001). Foi ainda possível verificar que a relação entre o sofrimento social e a dor física não se relacionava com o estilo de vinculação ou com o neuroticismo, duas dimensões que têm sido teoricamente relacionadas com a sensibilidade ao sofrimento social. Em resumo, este estudo forneceu evidências de que a sensibilidade ao sofrimento social está relacionada com a sensibilidade à dor física, sobretudo nas suas dimensões emocionais, e que o sofrimento social modula significativamente a dor física em indivíduos saudáveis. No segundo estudo, noventa participantes foram recrutados com o objetivo de compreender de que forma o sofrimento social modula a dor em indivíduos com dor crónica. Nesse sentido, dois modelos experimentais de dor foram investigados em indivíduos saudáveis e em duas condições de dor crónica: na Fibromialgia, síndrome onde têm sido amplamente estudados os mecanismos de sensibilização central, mas onde só recentemente se reconheceu o envolvimento de mecanismos periféricos e na Artrite Reumatóide, onde pelo contrário, os mecanismos inflamatórios periféricos se encontram bem descritos, mas só recentemente se têm reconhecido evidências relacionadas com mecanismos de sensibilização central. Cada participante jogou duas condições do jogo, Inclusão e Exclusão, sendo-lhe induzidos estímulos dolorosos antes e durante cada condição. Tal como no primeiro estudo, verificou-se que os indivíduos saudáveis (intensidade da dor=-20.78±28.7; desagradabilidade=-13.71±45.28) e com Artrite Reumatóide (intensidade da dor=-7.50±34.54; desagradabilidade=-5.60±38.04) evidenciavam uma redução na intensidade da dor resultante da estimulação elétrica quando participavam na condição de Inclusão do jogo, sugerindo o recrutamento das projeções antinociceptivas do sistema modelador descendente da dor. Pelo contrário, os indivíduos com Fibromialgia revelaram um aumento de dor durante a mesma condição, sugerindo a existência de deficiências no sistema modulador descendente da dor nesta síndrome, que poderão ser particularmente acentuadas em resposta a emoções ou situações sociais positivas (intensidade da dor=7.50±26.04, p=0.019 e desagradabilidade=2.86±31.98, p=0.021). Estes resultados são discutidos tendo em conta Estes resultados são discutidos tendo em conta os dados de outros estudos que reportam dificuldades no recrutamento de projeções antinociceptivas na Fibromialgia. Para além disso, estes resultados corroboram também os estudos de neuroimagem que descrevem alterações estruturais e funcionais na dor crónica em áreas como o córtex da ínsula, o córtex da cingulo anterior e as projeções do mesencefalo, áreas que são fundamentais para as motivações e ligações sociais. Alterações nestas áreas poderão ser também centrais nas reorganizações das redes neuronais que se verificam nos processos de transição da dor aguda para os estados de dor crónica. Os resultados evidenciados pelos estudos aqui descritos destacam a necessidade de desenvolvimento da investigação direcionada à compreensão da natureza das deficiências no sistema modulador descendente da dor na Fibromialgia. Esperamos que o aumento do conhecimento sobre as relações entre as experiências sociais e modulação da dor possam fornecer dados relevantes que se venham a traduzir em novas abordagens terapêuticas sociais e emocionais, para as condições de dor crónica, e com isso contribuir para a redução do sofrimento destes doentes