Diagnosis and follow up of chronic hypersensitivity pneumonitis: utility of non-invasive measurement of airway inflammation

La NH, también conocida como alveolitis alérgica extrínseca, cursa con una desestructuración del parénquima pulmonar, como resultado de una respuesta inflamatoria de causa inmunológica, secundaria a una inhalación repetida de un antígeno, generalmente de carácter orgánico, al que previamente el individuo se ha sensibilizado. Un reconocimiento progresivo de la ubicuidad de estos antígenos en el medio ambiente y la mejora de las herramientas diagnósticas ha permitido un incremento de los diagnósticos de NH tanto en el medio doméstico como en el ocupacional. La patología típicamente se caracteriza por una alveolitis linfocítica y una neumonitis granulomatosa en el estudio histológico. La NH sigue suponiendo un reto diagnóstico para los facultativos que se dedican a estudiar esta patología, debido al amplio espectro de hallazgos clínicos y la falta de un “gold standard” para realizar un diagnóstico preciso. El diagnóstico depende de una fuerte sospecha diagnóstica inicial, una exhaustiva historia clínica que tenga en cuenta todas las posibles exposiciones, junto con la integración de hallazgos inmunológicos, radiológicos, y el estudio anatomopatológico de la biopsia pulmonar. Puesto que se trata de una enfermedad inmunológica, parece lógico pensar que el mejor método diagnóstico para la misma sea una prueba diagnóstica de carácter inmunológico, como el SIC, cuyo objetivo es reproducir en una cabina de provocación en el laboratorio, la exposición antigénica que produce la patología y objetivar en este contexto cambios clínicos, analíticos y de función pulmonar en condiciones de seguridad. Sin embargo, en la actualidad se carece de unos criterios homogéneos para el diagnóstico de NH tanto a nivel de la inhalación del antígeno como de evaluación de la positividad de la prueba. Además la sensibilidad y especificidad del SIC es del 85 y 86% respectivamente, de forma que un resultado negativo no descarta la NH. Por ello el objetivo de los dos primeros estudios de la presente tesis fue estudiar los cambios de los valores del pH del AEC y del FeNO antes y después del SIC en pacientes con sospecha de NH crónica y analizar su posible utilidad para mejorar la rentabilidad del SIC, así como valorar su potencial uso como marcadores inflamatorios en NH crónica. El primer capítulo de esta tesis confirmó que el pH del AEC podría ser de utilidad para el diagnóstico de NH crónica y que podría disminuir el número de falsos negativos del SIC. Una caída del pH del AEC de 0,4 después del SIC tiene una especificada del 100% para el diagnóstico de NH crónica por hongos. El segundo capítulo de la presente tesis reveló que el FeNO no parece ser de utilidad para el diagnóstico de NH crónica. Otra de las incógnitas de la NH crónica estriba en su evolución, ya que si bien varios autores sostienen que la NH es una enfermedad de evolución favorable, esta afirmación probablemente solo es aplicable a las formas agudas y subagudas de la patología. La mayoría de estudios que evalúan la supervivencia de la NH no diferencian entre las distintas formas de presentación de esta patología (aguda, subaguda y crónica) y los resultados de los diferentes estudios difieren sustancialmente en cuanto a los resultados. Por tanto el tercer capítulo de esta tesis tuvo por objetivo determinar la supervivencia y los principales factores pronósticos de la NH crónica, en la serie de pacientes más extensa recogida hasta la fecha. Este estudio reveló una mediana de supervivencia de 7 años desde el diagnóstico. La TLC, DLCO y el recuento de linfocitos en el BAL se asociaron de forma independiente a la mortalidad de estos pacientes y la FVC y la DLCO iniciales fueron los predictores de la tasa anual de pérdida de función pulmonar.Hypersensitivity pneumonitis (HP), also known as extrinsic allergic alveolitis, is characterised by a destructuring of the pulmonary parenchyma, as a result of an immunological inflammatory response, following the repeated inhalation of an antigen, generally of an organic nature, to which the individual had previously become sensitised. A progressive acknowledgment of the ubiquity of these antigens in the environment and the improvement of diagnostic tools has led to an increase in the diagnosis of HP both in the domestic and occupational settings. The pathology is typically characterised by lymphocytic alveolitis and granulomatous pneumonitis in the histological study. HP continues to be a diagnostic challenge for doctors studying this pathology, due to the wide spectrum of clinical findings and the lack of a “gold standard” to perform an accurate diagnosis. The diagnosis depends on a strong initial diagnostic suspicion, an exhaustive clinical record that considers all possible exposures, and the incorporation of immunological and radiological findings and the anatomopathological study of pulmonary biopsy. Since it is an immunological disease, it seems logical to think that the best diagnostic method for same would be an immunological-type diagnosis test, such as SIC, which seeks to reproduce the antigen exposure that produces the disease in a provocation cabin in a laboratory, and present in this context clinical, analytical and pulmonary function changes in safe conditions. However, at present there is a lack of homogeneous criteria to diagnose HP, both in terms of inhalation of the antigen and evaluation of the test positivity. Moreover, the sensitivity and specificity of the SIC is 85 and 86% respectively, and as such, a negative result does not rule HP out. Therefore, the aim of the first two studies in the present thesis was to study the changes in the pH values of the AEC and FeNO prior to and following the SIC in patients with suspected chronic HP, and to analyse their possible role in improving the usefulness of SIC, as well as to assess their potential use as inflammatory markers in chronic HP. The first chapter of this thesis confirmed that the pH of the AEC could be useful in the diagnosis of chronic HP and could reduce the number of false negatives in the SIC. A 0.4 drop in the pH of AEC following the SIC has a 100% specificity for the diagnosis of chronic HP caused by fungus. The second chapter of this thesis revealed that FeNO does not appear to be useful in the diagnosis of chronic HP. Another unknown factor of chronic HP lies in its progression, since although various authors maintain that HP is a disease with a favourable progression, this statement probably only applies in the acute and subacute forms of the disease. The majority of studies assessing the survival rate of HP do not differentiate between the different ways in which the disease can manifest (acute, subacute and chronic) and the results of the different studies differ considerably in terms of outcomes. Therefore, the third chapter of this thesis sought to determine the survival and main prognostic factors of chronic HP, in the largest series of patients used to date. This study revealed an average survival rate of 7 years from diagnosis. The TLC, DLCO and the lymphocyte in the BAL were independently associated with the mortality of these patients, and the initial FVC and DLCO were predictors of the annual loss in pulmonary function