Toxicitat mitocondrial i hematològica en pacients pediàtrics no infectats, exposats al VIH i a antiretrovirals

Actualment en el nostre medi només l’1-2% dels fills de mares infectades pel VIH contreuen la infecció, gràcies a les mesures preventives aplicades, fonamentades sobretot en l'ús de fàrmacs antiretrovirals. Malgrat que el benefici que aporten aquests fàrmacs és inqüestionable, se sap que generen una càrrega d'efectes secundaris en els fills, ja que els reben durant la seva vida fetal i les primeres setmanes de vida i se'n desconeix la seva potencial repercussió a llarg termini. La tesi consisteix en 5 articles científics que pretenen objectivar què determina aquesta toxicitat i indagar en els mecanismes mitjançant els quals es genera. La toxicitat hematològica en els pacients pediàtrics exposats no infectats consisteix principalment en anèmia macrocítica les primeres setmanes de vida, habitualment subclínica i sempre autolimitada; i neutropènia. En els treballs realitzats observem que ni la reducció de la durada de la profilaxi neonatal amb zidovudina de sis a quatre setmanes ni l’ús durant la gestació de fàrmacs antiretrovirals de nova generació no disminueixen de forma significativa la incidència ni la gravetat de l’anèmia, que sembla relacionar-se sobretot a l´ús de zidovudina durant la gestació, molt habitual en tots els subgrups estudiats. D’altra banda, varis treballs apunten que la clínica derivada de disfunció mitocondrial en aquest col·lectiu de pacients podria ser més freqüent que en la població general. Fins l’actualitat escassos treballs han aportat dades sobre el metabolisme mitocondrial en pacients exposats no infectats, amb resultats contradictoris. En la nostra activitat de recerca, determinem per primera vegada de forma longitudinal els paràmetres mitocondrials, tant genètics com funcionals en els pacients exposats no infectats, observant una clara i persistent disfunció (disminució de l’activitat del complex IV de la cadena respiratòria mitocondrial), que és inversament proporcional al nivell d’ADN mitocondrial fins als sis mesos de vida. Observem també una disminució de les activitats enzimàtiques combinades (CII+CIII i CI+CIII+CIV de la cadena respiratòria mitocondrial) tant en les gestants com en els seus nadons a les sis setmanes de vida, i una correlació positiva entre els paràmetres materns i dels seus fills. Finalment, en analitzar conjuntament les dades de metabolisme mitocondrial i toxicitat hematològica, no observem una correlació clara entre elles. A les sis setmanes de vida, els pacients amb anèmia moderada o greu presenten menor activitat del CIV de la cadena respiratòria mitocondrial, fet que suggereix que la disfunció mitocondrial podria explicar almenys parcialment aquesta anèmia.Nowadays in developed countries, only 1-2% of infants born of HIV-infected women become infected thanks to preventive measures, mainly to antiretroviral drugs use. Although the benefits of these drugs are unquestionable, the burden of side effects they produce in otherwise healthy children is of concern. This doctoral thesis consists of five papers about the mechanisms and determinants of mitochondrial and hematological toxicity among HIV and antiretrovirals exposed uninfected infants. Several relevant results are obtained. Regarding mitochondrial disturbances, enzymatic dysfunction of complex IV of mitochondrial respiratory chain is observed longitudinally during the first year of life, negatively correlated to mitochondrial DNA content the first 6 months. Lower CII+CIII and CI+CIII+CIV activities are observed among HIV-infected mothers and their infants, with positive correlation between maternal and neonatal parameters. Respecting haematological data, no reduction on incidence of anemia or neutropenia is observed when shorter neonatal prophylaxis or new generation antiretroviral drugs are used. Zidovudine is the drug most strongly related to haematological toxicity. At 6 weeks of life, lower CIV activity is observed among infants with moderate to severe anemia, suggesting that mitochondrial impairment could partially explain this observed anemia