Drug design at biological systems level

The explosion of reductionist approaches at the end of the XXth century allowed for fast and high-throughput data collection in pharmaceutical industry, but did not deliver the expected gain in drug discovery performance. Omics methodologies were able to provide large amounts of information on one-to-one cause-effect relationships, but could not explain some of the complex effects in living organisms and biological systems in general. This Thesis, performed in the premises of an emerging biotech company, represents an attempt to explore the impact of an integrative systems approach to drug discovery. On the one hand, in silico prediction of drug-target interactions developed at Chemotargets was applied to the identifcation of cancer-relevant targets, the design of a biologically diverse chemical library, and the implementation of a novel methodology for predictive drug safety. On the other hand, major efforts were devoted to develop and carefully validate a new approach to anticipating in vivo organ toxicities from in vitro pharmacological profles and gene expression datas. This novel methodology was designed to complement and assist the expert toxicologist by providing insights at the anatomical level . Last but no least, key contributions have been made to develop a brand new platform-independent version of the company’s flagship software, CT-link, allowing for easy distribution and commercializationA les darreries del segle XX, l'auge de les aproximacions reduccionistes van permetre a la industria farmacèutica la recopilació de gran quantitat de informació, pero l’impacte en el rendiment de la producció de nous fàrmacs no va ser l’esperat. Encara que es van extreure moltes dades sobre les relacions un-a-un entre entitats sistèmiques els efectes complexos causats als sistemes biològics no es van poder adreçar adequadament. Aquesta tesi, desenvolupada en el marc d’una empresa biotecnolòica emergent, intenta introduir un marc de referència integral per l’aproximació sistèmica al disseny de fàrmacs. D'una banda, s’ha aplicat la predicció in silico de xarxes fàrmac-diana per identifcar les proteïnes relacionades amb càncer, per la construcció d’una biblioteca química d’amplia cobertura biològica i per anticipar la toxicitat relacionada amb dianes secundàries. D'altra banda, es va ampliar l’aproximació de biologia de sistemes per abastar les connexions anatòmiques. Aquesta nova metodologia fou dissenyada per complementar i assistir al toxicòleg expert en la identificació de toxicitats a nivell anatòmic. Finalment, durant aquests anys s’ha contribuit de manera important al desenvolupament d’una nova versió independent de la plataforma del programari estrella de l’empresa, CT-link, que n’ha facilitat enormement la seva distribució i comercialització