De la souris à l'homme : de l'endocytose des lipoprotéines HDL via la voie de la F1ATPase-P2Y13 aux variants géniques impactant le métabolisme du HDL et leur association au risque cardio-vasculaire

Le rôle athéroprotecteur du HDL est principalement attribué à sa fonction dans le transport retour du cholestérol des cellules vers le foie où il est éliminé. Nous avons décrit une nouvelle voie d'endocytose hépatique des HDL impliquant l'activation par l'apolipoprotéine A-I d'une ecto-F1-ATPase qui stimule ensuite le récepteur P2Y13 puis l'endocytose des HDL. Nous avons étudié les modulations d'expression génique dans le foie de souris invalidées pour p2ry13 ou traitées par un agoniste de P2Y13. Ainsi, les souris invalidées pour p2ry13 présente un profil lipoprotéique plasmatique inchangé et une diminution d'expression d'abca1 et abcg1. Lors d'une stimulation chronique de la voie, les mécanismes adaptatifs semblent être différents puisque les taux de cholestérol HDL (total et libre) sont abaissés et l'expression d'hmgcr et hmgcs (impliqués dans la néosynthèse de cholestérol) du ldlr.et de srebp2 (gène régulateur des précédents) est augmentée. Nous avons aussi étudié des polymorphismes des gènes codant la lipase hépatique (rs1500588) et P2Y13 (rs1466684 et rs3732757) dans l'étude cas-témoins GENES de patients coronariens. Nous avons ainsi identifié le rs1800588 comme étant un facteur indépendant d'une valeur péjorative de l'index systolique bras-cheville chez les patients coronariens. Cette mutation est également associée à la maladie coronarienne dans des conditions normotriglycéridémiques. D'autre part, le rs3732757 (mutation silencieuse) serait associé à un phénotype cardio-protecteur (moindre fréquence cardiaque et augmentation significative des taux de la lipoprotéine A1). Ces polymorphismes pourraient ainsi conditionner l'expression du récepteur P2RY13.The atheroprotective properties of HDL particles are mostly attributed to their role in the reverse cholesterol transport (RCT), a process whereby excess cell cholesterol is taken up from the arterial wall and processed into HDL for further uptake and catabolism by the liver. We previously described a new pathway for HDL uptake by hepatocytes: apolipoprotein A-I binding to an ecto-F1-ATPase generates extracellular ADP, which specifically activates the P2Y13 receptor and finally triggers HDL holoparticle uptake (protein and lipid moieties). In the present work, hepatic expression of genes involved in cholesterol metabolism was analysed in mice, following inactivation or stimulation of P2Y13. Inactivation of P2Y13 was obtained by gene deletion (knock-out) and stimulation of P2Y13 was achieved by using cangrelor, a partial agonist of P2Y13. The importance of P2Y13 receptor in RCT was confirmed since we observed in these conditions that different hepatic genes involved in lipid metabolism were modulated. In parallel, the case-control study GENES on coronary stable patients allowed us to link a single nucleotide polymorphism (SNP rs1500588) of hepatic lipase to coronary heart disease in normotriglyceridemic patients. Furthermore, rs3732757 (synonymous mutation, I80i) located in the P2RY13 gene was found associated to a cardioprotective phenotype. Altogether these results confirm the potential physiological relevance of the P2Y13 pathway in HDL metabolism in human