Etude physicochimique de l’association d’un antibiotique avec un ciment apatitique pour la substitution osseuse

L'intérêt pour le développement de ciments osseux à base de phosphates de calcium (CaP) en tant que systèmes de délivrance de médicament a augmenté en raison de sa capacité à être injecté et à permettre un traitement local et contrôlé des maladies ou défauts osseux. A cette fin, nous nous sommes intéressés à la formulation d’un ciment mixte à base de carbonate et phosphate de calcium (CaCO3-CaP) chargé avec différentes teneurs (3, 6 et 9% calculé par rapport à la masse de la phase solide du ciment) en acide fusidique (AF), composé pratiquement insoluble dans l’eau, ou en son sel hydrosoluble, le fusidate de sodium (SF). L’influence de l’incorporation de l’antibiotique sous ces deux formes sur les propriétés physicochimiques (temps et cinétique de prise, résistance à la compression, injectabilité) et la microstructure (porosité) du ciment ainsi que sur la libération in vitro de ce médicament a été étudiée. L’effet de la quantité d’eau (rapport liquide/solide (L/S)) utilisée pour l’élaboration du ciment sur ces propriétés a été également examiné. Les résultats obtenus ont révélé que l'ajout de l’antibiotique n’avait aucun effet sur la composition minérale du ciment durcit : la réaction de prise donne lieu à la formation d’une apatite carbonatée analogue au minéral osseux. Nous avons observé que le temps de prise du ciment a été prolongé par l’addition d’AF, tandis que la présence de SF le réduit et cet effet est dose dépendant. L’utilisation d’un accélérateur de prise (Na2HPO4) réduit le temps de prise d’une manière significative, et a permis d’atteindre un temps de prise de l’ordre de 25 à 30 minutes ; celui-ci se situe dans une gamme compatible avec une application en chirurgie orthopédique ou dentaire. Ce travail a également permis de mettre en évidence que l’incorporation de l’antibiotique dans le ciment s’accompagne d’ une diminution de la porosité et de la résistance à la compression. En outre, l’augmentation du rapport liquide-solide (L/S) se traduit par une augmentation du temps de prise, de la porosité des ciments et par une diminution de la résistance à la compression. Les mesures d’injectabilité des ciments étudiés ont montré que la charge nécessaire pour l’extrusion de la pâte est diminuée par l'ajout d’AF (injectabilité améliorée) et que cet effet est amplifié en présence de SF. Le phénomène de séparation de phases qui limitait l’injectabilité de la pâte du ciment de référence a été supprimé par l’ajout de 9 % de SF et par l’augmentation de la quantité d’eau utilisée (L/S plus élevé) pour l’élaboration du ciment. Les essais de libération in vitro du principe actif dans une solution de NaCl 0.9 % à 37°C pendant un mois montrent que la libération est prolongée et ce quels que soient la forme de l’antibiotique et le rapport L/S. Le taux libéré est lié à la porosité totale et à la taille des pores du ciment ainsi qu’à la solubilité de l'antibiotique. Les quantités libérées par jour sont de l’ordre de 0.5 à 2 mg/L. La libération du médicament a été modélisée en utilisant les équations de Korsmeyer-Peppas, de Higuchi ou de Kopcha. Les résultats ont montré que la libération du médicament est contrôlée principalement par un mécanisme de diffusion. Enfin, l’efficacité in vitro du système de délivrance préparé a été évaluée à travers des essais microbiologiques réalisés avec les ciments chargés en antibiotique ; les résultats préliminaires obtenus ont montré une activité anti-biofilm faible sur la souche bactérienne de type Staphylococcus aureus