Effets de la triiodothyronine et de l'hexanoate sur la régulation de la synthase des acides gras : implication des voies non-génomiques de régulation

L'obésité est fortement associée à une lipogenèse hépatique élevée. La compréhension des mécanismes clefs de sa régulation est essentielle pour lutter contre cette maladie. La synthase des acides gras (FAS), une des enzymes clefs de la lipogenèse, est stimulée par la triiodothyronine (T3) et l'insuline, et inhibée par l'hexanoate (C6). La T3 est capable de réguler la FAS par des voies génomiques, en modulant l'affinité du dimère TR/RXR avec l'ADN puis en régulant la transcription des gènes cibles, mais des évidences d'une action non-génomique de la T3 sur l'expression de la FAS ont été récemment montrées, impliquant les protéines ERK1/2 et PI3K. L'interaction β-intégrine-Src kinase-PI3K a aussi été répertoriée. Nous proposons l'hypothèse qu'un récepteur de type β-intégrine déclenche une cascade de signalisation en réponse à la T3 affectant la FAS, que la protéine Src kinase est impliquée dans la dite cascade, et que le C6 agirait au niveau de la Src kinase pour inhiber partiellement les effets non-génomiques de la T3 sur la FAS. Pour tester ces hypothèses, des cellules d'hépatocarcinomes humains de la lignée HepG2 ont été cultivées en présence de Tetrac, un antagoniste des récepteurs β-intégrines, ou avec les inhibiteurs de la phosphorylation des Src kinases, PP1 et PP2. Les cellules ont été, par la suite, stimulées avec la T3. Les niveaux d'expression de la FAS ont été mesurés par Western Blot; son activité enzymatique a aussi été mesurée. L'effet du C6 sur la phosphorylation de Src a été analysé par Western Blot. L'incubation avec le Tetrac a induit une inhibition de l'expression de la FAS et de son activité enzymatique, et a aussi affecté la phosphorylation de Src kinase. Le traitement avec PP1 et PP2 a inhibé l'expression de la FAS et semble affecter son activité enzymatique. Le C6 a discrètement inhibé (10 %) la phosphorylation de Src kinase en présence de T3, mais n'a pas montré d'effet dans le cas où l'insuline était aussi dans le milieu de culture. Les résultats concernant le C6 ont été confirmés dans des cellules primaires de foie de souris. L'ensemble des résultats appuient l'hypothèse d'une action non-génomique de la T3 par l'entremise du récepteur β-intégrine. La Src kinase semble être impliquée dans la cascade de signalisation déclenchée par la T3. Le C6 n'a pas été capable de diminuer de façon considérable l'activation de Src kinase en présence de T3, suggérant sans doute autre mécanisme d'action. Ces travaux revêtent une grande importance dans le contexte des recherches visant le contrôle de l'obésité, vu que la T3 active certaines enzymes de la lipogenèse dont la FAS, et que le C6 a des effets bénéfiques décrits sur la lipogenèse et l'adipogenèse.\ud ______________________________________________________________________________ \ud MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : lipogenèse, T3, β-intégrine, Src kinase, FAS, acides gras à chaînes moyenne