Régulation transcriptionnelle de la MT1-MMP par la minocycline et implication dans l'autophagie des cellules d'hépatomes humains

De façon moderne, le cancer pourrait être défini comme étant un ensemble de signatures moléculaires précises contribuant à l'élaboration de processus favorisant la mise en place d'un phénotype tumoral agressif. Parmi ces signatures moléculaires, la métalloprotéinase membranaire de type 1 (MT1-MMP) se démarque tant par son rôle dans le caractère invasif des tumeurs que par son implication dans diverses voies de signalisations impliquées dans la progression tumorale et dans la résistance aux traitements. Reconnue surtout pour sa fonction catalytique, la MT1-MMP est surexprimée dans la plupart des cancers et contribue à la formation de métastases et à l'invasion tumorale en dégradant plusieurs composantes de la matrice extracellulaire. De plus, des études récentes ont documenté sa participation active dans plusieurs cascades de signalisation intracellulaire impliquées dans la chimiorésistance et la progression tumorale. Les mécanismes en jeu demeurent toutefois peu documentés. Récemment, il a été montré que la MT1-MMP, via son domaine cytoplasmique, était impliquée dans l'inflammation et l'autophagie, deux processus cellulaires importants contribuant activement à la progression tumorale des carcinomes hépatocellulaires. Ces tumeurs malignes représentent la cinquième cause de mortalité par le cancer au niveau mondial. Leur croissance est favorisée par un microenvironnement inflammatoire chronique et un niveau d'autophagie élevé contribuant à la chimiorésistance et rendant la plupart des traitements inefficaces. En effet, l'autophagie est un mécanisme de dégradation lysosomale qui permet un apport énergétique complémentaire à l'angiogenèse favorisant la croissance des tumeurs. L'autophagie intervient également en réparant les organelles endommagées par des agents thérapeutiques permettant à certaines cellules de survivre et favorisant une chimiorésistance tumorale secondaire. Nous avons donc utilisé un modèle cellulaire HepG2 représentatif des hépatomes afin d'étudier l'implication de la MT1-MMP dans ces processus. Il devient donc impératif de mieux comprendre les mécanismes moléculaires de signalisation impliqués entre la MT1-MMP, l'inflammation et l'autophagie, dans le but d'améliorer les modalités thérapeutiques envers les hépatomes par un ciblage pharmacologique plus précis. La minocyline, un antibiotique de la famille des tétracyclines, est généralement utilisée pour son action bactériostatique et anti-inflammatoire. Elle possède également la capacité d'inhiber l'expression génique de la MT1-MMP. La première partie de mon mémoire a pour objectif d'étudier la régulation transcriptionnelle de la MT1-MMP ainsi que de ses fonctions de signalisation dans l'inflammation et l'autophagie dans les cellules HepG2. Nous avons donc stimulé l'expression de la MT1-MMP par la concanavaline A (ConA), une lectine reconnue pour induire un phénotype inflammatoire et autophagique. Nous confirmons que la MT1-MMP est effectivement requise dans l'induction du phénotype inflammatoire et autophagique par la ConA. En effet, l'induction par la ConA du biomarqueur inflammatoire COX-2, ainsi que la formation de vacuoles acides et du biomarqueur autophagique BNIP3 sont antagonisés lorsque l'expression de la MT1-MMP est réprimée. NANOS1 et STAT3 ont été identifiés comme régulateurs transcriptionels de la MT1-MMP dans son mécanisme d'induction par la ConA. Nous mettons également en évidence l'implication d'un axe de signalisation entre NANOS1 et STAT3. Finalement, nos résultats suggèrent que la minocycline antagonise l'induction de vacuoles acides et l'expression de BNIP3 et COX-2. La minocycline inhibe directement l'expression génique de NANOS1 et MT1-MMP dans une condition basale sans traitement à la ConA et elle empêche la phosphorylation de STAT3 induite par la ConA. À la lumière de nos résultats, nous mettons donc en évidence un nouveau mécanisme d'action de la minocycline dans la cascade de signalisation induite par la ConA et impliquant MT1-MMP. Nous suggérons aussi de poursuivre l'étude de l'évaluation de la minocycline dans le traitement des hépatomes humains.\ud ______________________________________________________________________________ \ud MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : MT1-MMP, NANOS1, Hépatome, Autophagie, Inflammation, ConA, Minocyclin