Etude de synergies médicamenteuses dans le traitement d'infections liées à des biofilms dans la mucoviscidose

La mucoviscidose reste une maladie génétique grave sans traitement curatif. L’amélioration de la prise en charge de la maladie s’est accompagnée d’une augmentation importante de l’espérance de vie qui était de moins de un an dans les années 1950 et dépasse en moyenne 40 ans pour les enfants nés aujourd’hui. La mucoviscidose se caractérise au niveau pulmonaire par un mucus anormalement épais qui est difficilement évacué. Le mucus s’accumule alors dans les voies respiratoires et les bactéries y persistent et s’y multiplient. 80 à 95% des patients décèdent des suites de l’insuffisance respiratoire causée par les infections chroniques bactériennes concomitantes aux inflammations des voies aériennes. Les patients souffrent particulièrement d’infections à P. aeruginosa qui est la bactérie la plus fréquemment rencontrée dans la mucoviscidose. Lors des premières infections à P. aeruginosa les bactéries sont de phénotype non mucoïde et sont relativement sensibles aux antibiotiques. Les bactéries finissent par s’adapter dans les voies aériennes des patients atteints de mucoviscidose et forment des biofilms multiresistants aux antibiotiques. Les patients sont alors colonisés par P. aeruginosa de façon permanente. Les infections chroniques à P. aeruginosa sont responsables du déclin de la fonction respiratoire, d’exacerbations pulmonaires nécessitant une hospitalisation et de la mortalité des patients atteints de mucoviscidose. Il est donc urgent d’améliorer les traitements symptomatiques existants dans le but d’augmenter la qualité et l’espérance de vie des patients en attendant de nouveaux traitements curatifs visant à corriger l’anomalie génétique.Ce travail s’est donc orienté vers l’étude de l’efficacité in vitro de différentes combinaisons d’antibiotiques vis-à-vis des biofilms bactériens. Parmi l’ensemble des associations d’antibiotiques testées une synergie d’activité a été observée entre la tobramycine et la clarithromycine sur des biofilms âgés de 24 heures mais aussi de 12 jours. Notamment parmi les 26 souches testées une synergie d’action est observée chez 11 souches après une coadministration pendant 28 jours de tobramycine et clarithromycine en doses répétées sur un biofilm « mûr » âgé de 12 jours. Parmi ces 11 souches, 7 biofilms sont entièrement détruits à la fin du traitement. Sur l’ensemble des souches étudiées le traitement avec l’association est soit supérieur ou équivalent à celui de la tobramycine seule et a permis d’obtenir une action dans 53.8% des cas pour la combinaison versus 30.8% pour la tobramycine.Cependant aucune corrélation n’est trouvée entre le profil génétique, le phénotype mucoïde ou non des souches et la présence de synergie d’action ou la destruction entière du biofilm.Cette dernière étude s’inspire du traitement actuel de référence TOBI® qui s’administre par cycle de 28 jours, 2 fois par jour. Les différents travaux de cette thèse ont permis tout d’abord de développer un modèle in vitro proche des conditions rencontrées in vivo chez les patients atteints de mucoviscidose. Ce modèle pourra également être utilisé pour une série d’autres études et mises au point de nouveaux médicaments sous forme de molécule isolée ou en combinaison. Ce travail a également permis d’envisager le développement d’un nouveau médicament dans le traitement d’infections chroniques à P. aeruginosa chez les patients atteints de mucoviscidose.Cependant des études futures in vivo sur souris mais aussi toxicologiques et cliniques seront indispensables pour confirmer le profil d’efficacité et de sécurité de cette association.Doctorat en sciences pharmaceutiques