Développement et évaluation de méthodes bioinformatiques pour la détection de séquences cis-régulatrices impliquées dans le développement de la drosophile

L'objectif de ce travail est de développer et d'évaluer des approches méthodologiques pour laprédiction de séquences cis-régulatrices. Ces approches ont été intégrées dans la suite logicielleRSAT (Regulatory Sequences Analysis Tools). Ces séquences jouent un rôle important dans larégulation de l'expression des gènes. Cette régulation, au niveau transcriptionnel, s'effectue àtravers la reconnaissance spécifique entre les facteurs de transcription et leurs sites de fixation(TFBS) au niveau de l'ADN.Nous avons développé et évalué une série d'outils bioinformatiques qui utilisent les matricesposition-poids pour prédire les TFBS ainsi que les modules cis-régulateurs (CRM). Nos outilsprésentent l'avantage d'intégrer les différentes approches déjà proposées par d'autres auteurs touten proposant des fonctionnalités innovantes.Nous proposons notamment une nouvelle approche pour la prédiction de CRM basé sur ladétection de régions significativement enrichies en TFBS. Nous les avons appelés les CRER (pourCis-Regulatory Elements Enriched Regions). Un autre aspect essentiel de toute notre approcheréside dans le fait que nous proposons des mesures statistiques rigoureuses pour estimerthéoriquement et empiriquement le risque associé aux différentes prédictions. Les méthodes deprédictions de séquences cis-regulatrices prédisent en effet un taux de fausses prédictionsgénéralement élevé. Nous intégrons un calcul des P-valeurs associées à toutes les prédictions.Nous proposons ainsi une mesure fiable de la probabilité de faux positifs.Nous avons appliqué nos outils pour une évaluation systématique de l'effet du modèle debackground sur la précision des prédictions à partir de la base de données de TRANSFAC. Nosrésultats suggèrent une grande variabilité pour les modèles qui optimisent la précision desprédictions. Il faut choisir le modèle de background au cas par cas selon la matrice considérée.Nous avons ensuite évalué la qualité des matrices de tous les facteurs de transcription dedrosophile de la base de données ORegAnno, c'est à dire leur pouvoir de discrimination entre lesTFBS et les séquences génomiques. Nous avons ainsi collecté des matrices des facteurs detranscription de drosophile de bonne qualité.A partir des matrices de drosophile que nous avons collectées, nous avons entamé une analysepréliminaire multi-genome de prédictions de TFBS et de CRM dans la région de lʼenhancer dorsocentral(DCE) du complexe achaete-scute de drosophile. Les gènes de ce complexe jouent unrôle important dans la détermination des cellules système nerveux périphérique de drosophile. Il aété prouvé expérimentalement qu'il existe un lien direct entre le phénotype du système nerveuxpériphérique et les séquences cis-régulateurs des gènes de ce complexe.Les outils que nous avons développés durant ce projet peuvent s'appliquer à la prédiction desséquences de régulation dans les génomes de tous les organismes.Doctorat en Sciences