Caractérisation du rôle des chémokines de type CXCL dans le comportement biologique de deux types de cancers naturellement résistants à l'apoptose, le cancer de l'oesophage et le gliome

Le glioblastome qui correspond au stade de malignité le plus élevé des gliomes est associé à un très mauvais pronostic car il envahit le parenchyme cérébral de manière diffuse, ce qui rend son exérèse complète généralement impossible, et il résiste aux traitements conventionnels en raison de sa résistance intrinsèque aux stimuli pro-apoptotiques. Le cancer de l’œsophage est également un cancer très agressif car invasif et résistant également aux stimuli pro-apoptotiques. Les chémokines sont des cytokines chémotactiques responsables de la migration des leucocytes et exprimées en réponse à des cytokines inflammatoires, à des facteurs de croissance et à des stimuli pathogènes. De nombreux cancers possèdent un réseau complexe de ces chémokines. Les chémokines de type CXCL et plus particulièrement CXCL8 et CXCL12 sont impliquées dans la biologie des gliomes et du cancer de l’oesophage. Au cours de mon travail de thèse de doctorat, nous avons étudié l’expression des 15 chémokines CXCL et des 9 récepteurs aux chémokines CXCL dans divers modèles de gliomes et de cancers de l’œsophage. Cette étude menée par RT-PCR nous a permis de mettre en évidence la présence d’un patron d’expression complexe de ces chémokines CXCL dans les divers modèles analysés. Nous avons observé une expression plus importante des chémokines CXCL pro-angiogéniques par rapport aux chémokines anti-angiogéniques dans ces deux types de cancers. Nous avons également pu mettre en évidence une implication potentielle des chémokines CXCL2, CXCL3 et CXCL8 dans l’acquisition de la résistance au traitement par témozolomide des gliomes d’origine astrogliale. Les glioblastomes et les cancers de l’œsophage étant deux types de cancers résistants aux stimuli pro-apoptotiques, et le témozolomide étant la seule molécule dotée de bénéfices thérapeutiques réels dans le cas du glioblastome, nous avons également testé le témozolomide dans nos modèles de cancer de l’œsophage in vitro et in vivo. Nous avons pu ainsi montrer un bénéfice thérapeutique réel apporté par cette molécule in vivo sur des animaux immunodéficients greffés avec des cellules humaines de carcinome épidermoïde de l’œsophage. Ce bénéfice thérapeutique peut être expliqué en partie par différents mécanismes d’action tels que l’induction de processus soutenus d’autophagie suivis par de l’apoptose mais également par des effets anti-angiogéniques. Enfin, nous avons pu montrer que la diminution d’expression même transitoire de la chémokine CXCL2 dans nos modèles in vitro de glioblastome et de carcinome épidermoïde de l’œsophage entraîne une diminution de la croissance de ces populations cellulaires cancéreuses, suggérant un rôle important de cette chémokine dans la biologie de ces deux types de cancers. Enfin, nous avons démontré un effet anti-angiogénique in vivo pour le témozolomide dans un modèle de xénogreffes de cancers oesophagiens humains chez la souris immunodéficiente.En conclusion, l’ensemble de nos résultats suggèrent que le témozolomide, bien qu’il devienne bientôt un générique sous sa forme d’administration i.v. (la forme orale étant déjà générique), pourrait représenter une molécule d’intérêt pour combattre le cancer de l’œsophage, comme on le sait déjà depuis 2005 en ce qui concerne les glioblastomes. Nos résultats montrent ensuite l’importance du patron d’expression des chémokines CXCL dans la biologie des cellules gliales tumorales et des cellules cancéreuses de l’œsophage. Enfin, nos résultats montrent que le témozolomide détruit en partie ce réseau de chémokines CXCL au sein de ces deux types de cancers.Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques