Role of Interleukin-17A in the immune response to Mycobacterium tuberculosis in mice and vaccine applications

La tuberculose est une maladie contagieuse causée par une infection avec M. tuberculosis. Son incidence globale élevée, des traitements longs et coûteux, l’apparition de souches résistantes aux antibiotiques disponibles et la co-infection avec le VIH en font un problème de santé publique de premier plan. En effet, l’Organisation Mondiale de la Santé estime qu’un tiers de la population mondiale est infectée de façon latente par M. tuberculosis. La mise au point d’un vaccin efficace serait un des moyens de mieux contrôler cette maladie et pour cela une meilleure compréhension de la réponse immunitaire contre M. tuberculosis est indispensable. Il est cependant clair que la réponse Th1 et l’IFN-γ sont essentiels pour la protection contre M. tuberculosis. Cependant, beaucoup d’aspects de cette immunité restent encore indéterminés dont le rôle de la réponse IL-17A. Dans ce travail, nous avons analysé la susceptibilité de souris génétiquement déficientes pour la sous-unité A du récepteur de l’IL-17A à une infection par M. tuberculosis. Nous montrons que la signalisation induite par l’IL-17A est indispensable pour le contrôle à long terme de l’infection et ce malgré une augmentation de la réponse IFN-γ.Dans la deuxième partie du travail, nous avons analysé l’effet de la neutralisation de l’IL-12 sur la susceptibilité de souris préalablement vaccinées avec le Bacille de Calmette et Guérin (BCG) à une infection par M. tuberculosis. La neutralisation de l’IL-12 a été réalisée en utilisant un auto-vaccin anti-IL-12. Les résultats ont confirmé le rôle essentiel de l’IL-12 dans la protection contre une infection primaire avec M. tuberculosis ;ils ont cependant également permis de démontrer que la neutralisation de l’IL-12 n’exerce qu’un effet très modeste sur la protection conférée par le vaccin BCG. Ainsi, la diminution d’IFN-γ induite par la neutralisation de l’IL-12 semble être compensée par une augmentation de la production de TNF-α, d’IL-6 et plus particulièrement de l’IL-17A.En conclusion, notre travail indique que la réponse IL-17A est importante pour la protection contre M. tuberculosis que ce soit lors d’une infection primaire ou en cas de réponse mémoire. De plus, nos observations renforcent l’idée de plus en plus communément admise que l’IFN-γ seul n’est pas suffisant pour protéger contre M. tuberculosis/Tuberculosis is a contagious disease caused by infection with M. tuberculosis. Due to its high global incidence, the length and cost of antibiotic treatments, the emergence of antibiotics resistant strains and co-infection with HIV, Tuberculosis remains a major health problem. In addition, World Health Organization estimates that one-third of the world population is latently infected with M. tuberculosis. The development of an efficient vaccine could lead to a better control of this disease, but for that purpose a better understanding of the protective immune response against M. tuberculosis is essential. It is clear that Th1 immunity and IFN-γ play an essential role in protection against M. tuberculosis. However, numerous aspects of this immune response are still poorly understood, such as the role of the IL-17A response. In this work, we have analyzed the susceptibility to M. tuberculosis infection in mice genetically inactivated in the IL-17 receptor.A subunit. We have shown that IL-17A signalling is required for long-term control of M. tuberculosis infection, even if the IFN-γ response is increased. In the second part of this work, we have analyzed the effect of IL-12 in resistance against M. tuberculosis infection and in the protection conferred by the BCG vaccine. For that purpose, IL-12 was neutralized using an anti-IL-12 auto-vaccine. Our results confirm the essential role of IL-12 in the protection against a primary M. tuberculosis infection. Nevertheless, these results also demonstrate that IL-12 neutralization only marginally affect the protection conferred by the BCG vaccine. Indeed, the decreased IFN-γ production induced by IL-12 neutralization in BCG-vaccinated mice seems compensated by increased TNF-α, IL-6 and more specifically IL-17A production.In conclusion, our data indicate that the IL-17A response is important in protection against M. tuberculosis, both in primary infection or in the case of memory responses. Moreover, our results emphasize the emerging idea that a functional IFN-γ response alone is not sufficient to protect against M. tuberculosis.Doctorat en Sciences