Ein Zugang zu neuartigen hexacyclischen Analoga des Alkaloids Luotonin A

Im Rahmen der vorliegenden Diplomarbeit konnte durch Anwendung zweier verschiedener Synthesestrategien die zytostatisch wirksame Leitstruktur Luotonin A durch Anellierung eines Benzolringes an zwei verschiedene Kanten des Ringes A von einem Pentacyclus zu einem Hexacyclus erweitert werden. Bei den beiden diskutierten und an ähnlichen Verbindungen bereits erprobten Synthesestrategien bildet jeweils eine intramolekulare [4+2]-Cycloadditionsreaktion den Schlüsselschritt. Dabei eignete sich sowohl die abgeänderte Strategie nach Zhou et al., als auch die Sonogashira-Kupplung mit anschließender Dehydratisierung der Carboxamidfunktion, um die gewünschten Produkte zugänglich zu machen. Von zwei literaturbekannten Vorstufen ausgehend konnten die jeweiligen Zielverbindungen „Benzo[a]-Luotonin A“ und „Benzo[c]-Luotonin A“ in nur drei Stufen hergestellt werden. Bei erstgenannter Strategie stellte die N-Alkylierung mit Propargylbromid einen limitierenden Schritt dar, da dabei ein Gemisch aus Mono- und Disubstitutionsprodukt entsteht, was die Ausbeute entsprechend schmälert. Während der Einsatz eines 2-Naphthyl-Bausteins im letzten Syntheseschritt (Cycloaddition) erwartungsgemäß ein Isomerengemisch liefert und für keines der beiden Produkte („Benzo[a]-“ und „Benzo[b]-Luotonin A“) einen brauchbaren Zugang eröffnet, verläuft die analoge Reaktion am 1-Naphthyl-Edukt völlig glatt zur Zielverbindung „Benzo[c]-Luotonin A“. Der andere untersuchte Weg über eine Sonogashira-Kupplung mit anschließender Dehydratisierung der Carboxamidfunktion stellte sich als hervorragend geeignet heraus, um das Alkaloid-Analogon „Benzo[a]-Luotonin A“ zugänglich zu machen. Die Substanzbibliothek unserer Arbeitsgruppe konnte somit erfolgreich um die beiden genannten hexacyclischen Analoga der Leitverbindung Luotonin A erweitert werden. Die zytostatische Aktivität der hergestellten potentiellen und selektiven Topoisomerase-I-Hemmer gilt es nun zu überprüfen. Alle neuen Verbindungen, die im Zuge der Herstellung der beschriebenen Zielverbindungen im Rahmen dieser Diplomarbeit zugänglich gemacht wurden, wurden mittels spektroskopischer Untersuchungen und Elementaranalysen vollständig charakterisiert