Pharmakophor-Modellierung und Synthese eines positiven allosterischen Modulators am GABAA-Rezeptor

Der GABAA-Rezeptor ist ein ligandengesteuerter Chlorid-Kanal und Angriffspunkt vieler verschiedener Arzneistoffe. Die Aktivierung des Rezeptors durch seinen Hauptliganden GABA bewirkt eine durch den Chlorid-Einstrom entstehende Hyperpolarisation und somit eine Erregungshemmung der Zelle. Neben GABA können auch BZD, Barbiturate, Anästhetika oder Antiepileptika am Rezeptor binden. In diesen Fällen wird er nicht direkt aktiviert, sondern allosterisch. Besonders die BZD nehmen eine große Bedeutung in der medizinischen Therapie ein. Sie wirken anxiolytisch, sedativ bis hypnotisch, muskelrelaxierend und anitkonvulsiv. Daher sind sie vielfältig einsetzbar, z.b. bei Angststörungen, als Schlafmittel oder zur Behandlung der Epilepsie. Leider ist die Anwendung der BZD auch mit einigen Nebenwirkungen verbunden, wie Abhängigkeit, Hang Over, Reboundinsmonie oder Toleranzentwicklung. Aus diesem Grund wäre es sinnvoll andere Arzneistoffe zu finden, welche genauso vielfältig einsetzbar sind wie die BZD, ohne die angeführten Nebenwirkungen befürchten zu müssen. Die Valerensäure, einer der Hauptkomponenten im Baldrian, stellt einen positiven allosterischen Modulator am GABAA-Rezeptor dar. Sie interagiert nicht mit der BZD-Bindungsstelle, sondern bindet wahrscheinlich an die Loreclezol-Bindungsstelle. In dieser Arbeit wurde ausgehend vom Valerensäure-tetrazol ein Arzneistoff modelliert, der dieselben Eigenschaften aufweist. Nach erfolgreicher Erstellung einer Verbindung mit Hilfe von liganden-basiertem Design, konnte leider anschließend im Rahmen dieser Arbeit der Arzneistoff nicht synthetisiert werden. Die Herstellung schien doch schwieriger zu sein als zuvor angenommen. Zu Beginn lief es gut und die erste Teilstruktur, das 4,6-Dimethylpyridin-2(1H)-on, konnte erfolgreich synthetisiert werden. Nach vielen weiteren Versuchen konnte schließlich die Struktur auch erweitert werden zum 4,6-Dimethyl-2-oxopyridin-1(2H)-carbaldehyd. Von diesem Punkt an konnte die Verbindung trotz vieler Versuche leider nicht weiter umgesetzt werden. Auf diesem Gebiet wird es wichtig sein, weitere Versuche und Forschungen durchzuführen, um vielleicht eines Tages die BZD durch neue Arzneistoffe ohne, oder weniger schlimme Nebenwirkungen zu ersetzen