Wirkungsprofil eines neu synthetisierten Thiazolderivates (MGdth 10) an isolierten Meerschweinchenorganen

In der Diplomarbeit wird das primäre pharmakologische Wirkungsprofil einer neu synthetisierten Substanzen an isolierten Meerschweinchenorganen untersucht. Die Organe welche für die Versuchsreihen verwendet werden sind: der rechte Vorhof, die Papillarmuskeln, die Aorta descendens, der Truncus pulmonalis und das terminale Ileum. Diese werden wie vorher erwähnt aus einem Meerschweinchen isoliert, das vorher durch einen gezielten, stumpfen Schlag ins Genick getötet wird. Die isolierten Organe werden anschließend präpariert und in ein Organbad, weches mit einer Nährstofflösung (Tyrode-lösung) befüllt ist, eingespannt und nach einem genau bestimmten Versuchsablauf untersucht. Dieses Organbad ist an einem Kraftwandler gekoppelt, welcher mit einem integriertem Dehnungsmesstreifen die Änderungen der Organe registriert und in ein elektrisches Signal umwandelt. Dieses elektrische Signal wird durch einen Amplifier 100fach verstärkt und auf einem Flachbettschreiber auf Millimeterpapier aufgezeichnet. Wirkungen die untersucht werden sind die postive oder negative Auswirkung auf Chronotropie (Schlagfrequenz) beim rechten Vorhof, die positive oder negative Auswirkung auf die Inotropie (Kontraktionskraft) bei den Papillarmuskeln, die vasodilatative Wirkung auf die Gefäße wie die Aorta descendens und den Truncus pulmonalis und die spasmolytische Wirkung am terminalen Ileum. Es werden für jedes Organ mindestens vier Versuche durchgeführt, um die Reproduzierbarkeit des Ergebnisses zu gewährleisten. Diese Ergebnisse werden anschließend dazu verwendet um eine Konzentrations-Wirkungs-Kurve für jedes Organ zu zeichnen. Anhand dieser Konzentrations-Wirkungs-Kurve kann der EC50-Wert der Substanz am Organ bestimmt werden, falls dieser errreicht wird. Falls kein EC50-Wert erreicht wird ist die Wirkung an diesem Organ nicht klinisch relevant. Im Falle der Testsubstanz MGdth10 kommt es nur beim terminalen Ileum zu einer ausreichend starken Wirkung, dass ein EC50-Wert bestimmt werden kann. Bei allen anderen Organen kommt es zwar zu einer schwachen Wirkung, jedoch sind diese Wirkungen zu keinem Zeitpunkt groß genug um einen EC50-Wert zu erreichen. Da eine Wirkung vorhanden ist, wird auch der mögliche Wirkmechanismus bestimmt. Dafür wird die endotheliale NO-Synthase durch Nitro-L-Arginin blockiert und untersucht, ob es trotz der Blockade zu einer Spasmolyse nach Zugabe von MGdth10 kommt. Wenn es zu keiner Abnahme der Kontraktion kommt, kann man darauf schließen, dass die Substanz genau über diesen Wirkmechanismus läuft. Kommt es jedoch zu einer Abnahme der Kontraktion (=Spasmolyse), kann man darauf schließen, dass die Substanz nicht über diesen einen Weg oder nicht nur über diesen einen Weg wirkt. Da der EC50-Wert von MGdth10 beim terminalen Ileum bei 68 μmol/l liegt, ist diese Substanz nicht wirklich potent und daher wahrscheinlich klinisch nicht relevant. Außerdem ist durch die leichte, aber doch vorhandene Wirkung auf die anderen Organe auch keine Organselektivität gegeben. Um mögliche andere Wirkungen oder Wirkmechanismen zu bestimmen müsste man weitere pharmakodynamische und toxikologische Untersuchungen mit der Testsubstanz durchführen