Inhibition of fatty acid synthase (FASN) in ovarian cancer cells

Die Fettsäure-Synthase (FASN) ist ein wichtiges metabolisches Enzym, das unter bestimmten Bedingungen, ein onkogenes Potential aufweisen kann und in der Lage ist, das Wachstum und das Überleben von Krebszellen zu stimulieren. Somit ist die Fettsäure-Synthase ein attraktives Target für die Therapie von einigen Tumorarten, unter anderem auch von Ovarialkarzinomen, was zur Entwicklung von Fettsäure-Synthase inhibierenden Medikamenten geführt hat. UCMG028 ist ein solcher Inhibitor. Im Ramen dieser Masterarbeit wurde gezeigt, dass der Fettsäure-Synthase Inhibitor UCMG028 tatsächlich zytostatische und zytotoxische Effekte auf SKOV3 Ovarialkarzinomzellen hat. Dafür wurden Protein- und Metabolitenfraktionen, isoliert aus behandelten und nicht behandelten Zellen nach 8- bzw. 24-stündiger Inkubation mit dem Inhibitor, untersucht. Änderungen im Proteom wurden mittels MS basierendem Shotgun Proteom Profiling mit nachfolgender MaxQuant Analyse nachgewiesen, während quantitative Änderungen von bestimmten Metaboliten durch eine targeted Metabolomics Analyse mit Hilfe von multiple reaction monitoring (MRM) bestimmt wurden. Die Ergebnisse zeigen eine Störung der Phospholipidbiosynthese, die zu einer Hemmung des Zellzyklus und des Zellwachstums führt. Des Weiteren wurde die Induzierung von Apoptose über den mitochondrialen Signalweg, sowie eine Runterregulierung der onkogenen MAPK, NFκB und Ras Signalwege beobachtet. Somit konnte gezeigt werden, dass sich UCMG028 sehr wohl als Kandidat für die Therapie von ovarialen Tumorerkrankungen eignen könnte.Fatty acid synthase (FASN) is an important metabolic enzyme which, under certain conditions, has oncogenic potential and is able to play an important role in tumor growth and survival. Development of appropriate anticancer agents targeting the FASN activity is still under progress. Here we demonstrate the cytostatic and cytotoxic effects induced by the FASN inhibitor UCMG028 in the ovarian cancer cell line SKOV3. This was achieved by isolation of protein and metabolite fractions from treated and untreated cells after 8h and 24h of incubation. Proteome changes were detected via MS based shotgun proteome profiling with subsequent data evaluation using MaxQuant, while changes of selected metabolites were investigated using an MRM based metabolomics assay. The obtained data show impaired phospholipid biosynthesis, leading to cell cycle and cell growth arrest. This was accompanied by induction of programmed cell death via the mitochondrial pathway. Several oncogenic signaling pathways such as MAPK, NFκB and Ras also showed down-regulation. As a conclusion, UCMG028 seems to be a promising agent for therapy of ovarian malignancies