Analysis of the PI3K pathway in breast cancer

Studienziel: Studienziel war die Untersuchung der prognostischen und/oder prädiktiven Wertigkeit von Mutationen der katalytischen Untereinheit Alpha der Phosphatidylinositid 3-Kinase (PIK3CA), der Effektoren des PI3K/Akt/mTOR-Signalwegs, Phospho-mTOR und Phospho-S6RP, sowie klinischer Parameter bezüglich der späten Fernmetastasierung (über 5 Jahre nach der Diagnose und Behandlung) in einer großen Kohorte von postmenopausalen endokrin behandelbaren Brustkrebspatientinnen. Methoden: DNA wurde aus 527 formalin-fixierten, paraffin-eingebetteten Tumorproben von postmenopausalen endokrin behandelbaren Brustkrebspatientinnen der prospektiv randomisierten Studie ABCSG 6a extrahiert. Diese Patientinnen erhielten entweder keine weitere Therapie nach abgeschlossener Tamoxifenbehandlung oder drei Jahre verlängerte Therapie mit Anastrazol. Zur PIK3CA-Mutationsanalyse wurde Pyrosequenzierung verwendet. Die Expression von Phospho-mTOR und Phospho-S6RP wurde immunohistochemisch an Tumorgewebsschnitten von Patientinnen der ABCSG 6a Studie bestimmt. Cox-Modelle, korrigiert nach klinischen und pathologischen Parametern, wurden angewendet um das fernmetastasenfreie Überleben (DRFS) zu untersuchen. Ergebnisse: Mutationen im PIK3CA Gen wurden in 42.5 % der Brusttumore festgestellt, hatten jedoch weder prognostische noch prädiktive Aussagekraft. Interessanterweise beobachteten wir eine signifikante Wechselwirkung zwischen hoher Phospho-mTORExpression sowie hoher Progesteronrezeptor (PgR)-Expression und der verlängerten, adjuvanten, Hormontherapie (P=0.03 beziehungsweise P=0.01). Für Patientinnen, welche als stark Phospho-mTOR positiv oder stark PgR positiv eingestuft wurden, konnte eine signifikante Verlängerung des DRFS durch die verlängerte Hormontherapie nachgewiesen werden (P=0.02 beziehungsweise P=0.001). Im Gegensatz dazu wurde keine statistisch signifikante Verlängerung des DRFS durch die verlängerte endokrine Behandlung bei Patientinnen mit niedrigem Phospho-mTOR oder niedrigem PgR beobachtet (P=0.34 beziehungsweise P=0.71). Fazit: PIK3CA-Mutationen hatten weder eine signifikante prognostische noch eine prädiktive Bedeutung in unserer Kohorte von Brustkrebspatientinnen. Frauen mit hoher PhosphomTOR- oder hoher PgR-Expression im Tumor scheinen von einer Verlängerung der endokrinen Therapie nach 5 Jahren Behandlung mit Tamoxifen zu profitieren, wohingegen 6 Patientinnen mit niedriger Phospho-mTOR- oder niedriger PgR-Expression keinen Vorteil durch die verlängerte endokrine Therapie haben.Purpose: To assess the prognostic and/or predictive value of phosphatidylinositide 3-kinase catalytic subunit alpha (PIK3CA) gene mutations, the downstream effectors of the PI3K/Akt/mTOR pathway, phospho-mTOR and phospho-S6RP, as well as clinical parameters on late distant recurrence (beyond 5 years after diagnosis and treatment) in a large cohort of postmenopausal, endocrine-responsive breast cancer patients. Experimental Design: DNA was isolated from 527 formalin-fixed, paraffin-embedded tumor samples of postmenopausal endocrine-responsive breast cancers from patients included in the prospectively randomized trial ABCSG 6a who had received no further therapy after completed tamoxifen treatment or three years of extended therapy with anastrazole. For mutational analysis of the PIK3CA gene pyrosequencing was used. Expression of phosphomTOR and phospho-S6RP was determined by immunohistochemistry on whole tumor tissue sections of patients of ABCSG trial 6a. Cox-models adjusted for clinical and pathological parameters were used to study distant recurrence-free survival (DRFS). Results: Mutations in the PIK3CA gene were found in 42.4% of breast tumors but had neither prognostic nor predictive value. Interestingly, we observed a significant interaction between high phospho-mTOR expression as well as high progesterone receptor (PgR) expression and extended adjuvant endocrine treatment (P=0.03 and P=0.01, respectively). For patients classified as phospho-mTOR high or PgR high, a significant treatment effect was observed, with the hazard of a DRFS event being greater for the observation group compared to patients treated with extended endocrine therapy (P=0.02 and P=0.001, respectively). In contrast, no statistically significant effect of extended endocrine treatment was detected in the phosphomTOR low or PgR low group (P=0.34 and P=0.71, respectively), indicating that phosphomTOR low or PgR low patients derived little or no benefit from extended endocrine treatment. Conclusion: PIK3CA mutations had no significant prognostic and/or predictive relevance in our cohort of breast cancer patients. Women with high phospho-mTOR expression or high PgR expression appear to benefit from extension of endocrine therapy after 5 years of treatment with tamoxifen, whereas patients with low phospho-mTOR expression or low PgR expression do not