Pharmacologie clinique et pharmacogénétique de la méthadone

Durant cette période 1999-2001, nous avons continué nos recherches sur la pharmacocinétique et la pharmacogénétique de la méthadone (pour les travaux effectués durant la période 1997-1998, voir recueil précédent de l'OFSP (1)). Ces travaux ont permis de montrer pour la première fois que le status génétique d'un patient en traitement de maintenance à la méthadone (en l'occurrence le status de bon métaboliseur, mauvais métaboliseur ou métaboliseur ultrarapide CYP2D6) a une influence sur les taux de méthadone. Les résultats de ces travaux suggèrent que le status génétique pourrait aussi avoir une influence sur le succès ou l'échec du traitement. Ces résultats sont importants et doivent notamment être examinés en relation avec le problème du choix de la dose de méthadone. Les travaux sur les interactions métaboliques de la méthadone avec la paroxétine ont permis de confirmer l'implication de l'enzyme CYP2D6 dans le métabolisme de la méthadone. Le fait démontré que la paroxétine augmente les taux de (R)- méthadone (la forme active) chez les bons métaboliseurs CYP2D6, et pas chez les mauvais, permet également de mieux comprendre les problèmes de variabilité interindividuelle rencontrés lors des études d'interactions métaboliques. Des travaux sur les interactions métaboliques entre la méthadone et d'autres médicaments, notamment avec des extraits de millepertuis utilisés pour le traitement de la dépression, ainsi que les antiviraux utilisés pour le traitement du VIH, tels que l'efavirenz et l'amprenavir, ont montré une forte induction de la clearance de la méthadone, probablement par induction du CYP3A4 et de la PGP, pouvant entraîner des syndromes de sevrage importants. Notre étude sur les patients s'injectant la méthadone confirme les résultats de l'étude effectuée en Australie (2), montrant que l'injection de méthadone est significativement associée à une détérioration de la santé physique, émotionnelle, psychologique et psychiatrique, à une utilisation plus élevée de drogues illicites et à un plus grand nombre de problèmes liés à l'emploi. Comme les mesures des taux sanguins sont plus élevées lorsque la méthadone est administrée par voie intraveineuse que par voie orale, par l'évitement du métabolisme intestinal et hépatique, nous avons formulé l'hypothèse qu'une proportion de patients qui s'injectent la méthadone le font parce qu'ils recherchent inconsciemment l'effet d'une dose plus élevée du produit. Cette hypothèse semble se confirmer par les résultats d'une étude pilote où, suite à l'augmentation de la dose de méthadone administrée, la majorité des 25 patients examinés ont, soit complètement arrêté, soit diminué la fréquence et la quantité de méthadone injectée. En résumé, nous sommes persuadés que les différentes études effectuées dans le cadre de ce programme de recherche devraient permettre d'augmenter la qualité de la prescription de méthadone