PPARβ as a molecular link between Wnt and Hedgehog signaling pathways in intestinal development and repair

Summary The small intestine is of prime interest with respect to its pattern of development, which depends on cell proliferation, growth, differentiation, migration and apoptosis. The Wnt, Hedgehog and BMP signaling pathways are deeply involved in its development and, at the adult stage, in maintaining a small crypt stem cell population. We first demonstrate that, in normal small intestine development, PPARβ is the molecular bridge that allows Wnt to modulate the expression of Indian hedgehog. The latter is crucial for proper epithelial cell differentiation, especially for the differentiation of Paneth cell precursors into mature cells that are important for the establishment of the intestinal anti-microbial barrier. Importantly, our results also suggest that this novel link between Wnt and hedgehog signaling via PPARβ, not only operates in normal development but also in tumorigenesis, as observed in human patients with familial adenomatous polyposis and in the ApcMin/+ mouse model. Finally our findings suggest an unsuspected involvement of the Paneth cells in small intestinal tumor development. Secondly, we show that PPARβ is an important modulator of BMP signaling activity which is mainly pro-apoptotic. Particularly, PPARβ activation is able to inhibit the apoptotic process induced by γ-irradiation of cultured enterocytes. This effect on cell survival is accompanied by a strong reduction of BMP signaling activity. Importantly, these observation in vitro are correlated with the recovery defect observed in vivo in PPARβ null mice after γ-irradiation. Finally, we highlight the potential involvement of BMP signaling activity in the PPARβ dependant growth of the intestinal adenomas. Altogether, our work emphasizes the importance of PPARβ in intestinal development and homeostasis. As a nuclear receptor, PPARβ might therefore be an extremely useful target for drugs, either agonists or antagonists. Résumé Le petit intestin est d'un intérêt majeur pour la compréhension des phénomènes de prolifération cellulaire, de différenciation, de migration et d'apoptose. Les voies de signalisation Wnt et Hedgehog sont fortement impliquées dans le développement intestinal et, à l'âge adulte, dans l'homéostasie des cellules souche résidant dans les cryptes. Dans ce travail, nous démontrons dans un premier temps que PPARβ est le lien moléculaire qui permet à la voie de signalisation Wnt de moduler l'expression de Ihh au niveau de l'épithélium intestinal des souris adultes. Nos expériences révèlent en effet que Ihh est indispensable à la différenciation des cellules de l'épithélium intestinal et plus précisément à la différenciation des précurseurs des cellules de Paneth en cellules matures indispensables à la protection anti-microbienne du petit intestin. De façon intéressante, nos résultats suggèrent aussi que ce nouveau lien entre les voies de signalisation Wnt et Hedgehog via PPARβ intervient non seulement dans le développement normal mais aussi dans le développement des tumeurs intestinales comme l'illustrent nos observations chez les patients atteint de Polypose Adenomateuse Familiale et chez le modèle murin ApcMin/+. Finalement, nos travaux suggèrent un rôle inédit des cellules de Paneth dans la croissance des adénomes intestinaux. Dans un second temps, nous démontrons que PPARβ est un important régulateur de l'activité de la voie de signalisation BMP dont la fonction au niveau de l'épithélium intestinal est principalement pro-apoptotique. Plus précisément, l'activation de PPARβ inhibe le processus d'apoptose des entérocytes en culture induit par un rayonnement γ. Cet effet sur la survie cellulaire est accompagné par une forte réduction de l'activité de la voie de signalisation BMP. De plus, ces observations in vitro sont a mettre en parallèle avec le défaut de régénération observé in vivo chez les souris mutantes pour PPARβ après exposition à un rayonnement γ. Finalement, nous soulignons la possibilité d'une implication de la voie de signalisation BMP dans la croissance des adénomes intestinaux dépendante de PPARβ. En conclusion, notre travail met en évidence l'importance de PPARβ dans le développement intestinal et dans son homéostasie ce qui nous permet d'envisager une issue intéressante pour l'utilisation d'antagonistes ou d'agonistes de ce récepteur nucléaire