Molecular weight of hydroxyethyl starch : is there an effect on blood coagulation and pharmacokinetics ?

Résumé Fondement : le développement de solutions d'hydroxy-éthyl-amidons (HEAS) avec peu d'impact sur la coagulation sanguine, mais un effet supérieur sur la volémie, par comparaison aux HEAS couramment utilisés, est d'un grand intérêt clinique. Nous posons l'hypothèse que des solutions de haut poids moléculaire et de bas degré de substitution possèdent ces caractéristiques. Méthode : trente porcs ont été perfusés avec trois HEAS différents (20 ml/kg) de même degré de substitution (0.42) mais de poids moléculaire différent (130, 500 et 900 kDa). Une série de prélèvements sanguins ont été effectués sur 24 heures, sur lesquels des analyses de coagulation sanguine étaient effectuées par thromboélastographie et dosages plasmatiques. De plus, la concentration plasmatique ainsi que le poids moléculaire in vivo ont été déterminés, ainsi que des paramètres de pharmacocinétiques, ceci en se basant sur un modèle bi-compartimental. Résultats : les analyses de thromboélastographie et les tests de coagulation plasmatique n'ont pas démontré d'altération plus marquée de la coagulation sanguine après l'utilisation des solutions des HAES 500 et HAES 900, par comparaison avec celle de HAES 130. Par contre, les HAES 500 et HAES 900 ont présenté une plus grande aire sous la courbe (area under the curve), dans la relation concentration en fonction du temps [1542 (142) g min litre-1, p<0.001, 1701 (321) g min litre-1, p<0.001] par rapport au HAES 130 [1156 (223) g min litre-1]. La demi-vie alpha (t ½α) était plus longue pour les HAES 500 [53.8 (8.6) min, p<0.01] et HAES 900 [57.1 (12.3) min, p<0.01 ]que pour le HAES 130 [39.9 (10.7) min]. La demi-vie beta (t½β) était par contre similaire pour les trois types de HAES [de 332 (100) à 381 (63) min]. Conclusions : pour les HAES de bas degré de substitution, le poids moléculaire n'est pas un facteur clé en ce qui concerne l'altération de la coagulation. La persistance intravasculaire initialement plus longue des HAES de haut poids moléculaire et bas degré de substitution pourrait résulter dans un plus long effet volémique de ces substances. Abstract Background: The development of hydroxyethyl starches (HES) with low impact on blood coagulation but higher volume effect compared with the currently used HES solutions is of clinical interest. We hypothesized that high molecular weight, low-substituted HES might possess these properties. Methods: Thirty pigs were infused with three different HES solutions (20 ml kg-1) with the same degree of molar substitution (0.42) but different molecular weights (130, 500 and 900 kDa). Serial blood samples were taken over 24 h and blood coagulation was assessed by Thromboelastograph® analysis and analysis of plasma coagulation. In addition, plasma concentration and in vivo molecular weight were determined and pharmacokinetic data were computed based on a two-compartment model. Results: Thromboelastograph analysis and plasma coagulation tests did not reveal a more pronounced alteration of blood coagulation with HES 500 and HES 900 compared with HES 130. In contrast, HES 500 and HES 900 had a greater area under the plasma concentration-time curve [1542 (142) g min litre-1, P<0.001, 1701 (321) g min litre-1, P<0.001] than HES 130 [I 156 (223) g min litre-1] and alpha half life (t ½α) was longer for HES 500 [53.8 (8.6) min, P<0.01 ] and HES 900 [57. I (I 2.3) min, P<0.01 ] than for HES 130 [39.9 (I 0.7) min]. Beta half life (t½β), however, was similar for all three types of HES [from 332 (100) to 381 (63) min]. Conclusions. In low-substituted HES, molecular weight is not a key factor in compromising blood coagulation. The longer initial intravascular persistence of high molecular weight lowsubstituted HES might result in a longer lasting volume effect