Molecular modeling of biomolecular associations and quantifying allosteric effects

Molecular dynamics simulation technique is a very popular approach to investigate the structure, dynamics and thermodynamics of biological molecules and their complexes. Using extensive standard molecular dynamics simulations and variants thereof, we probed in this work structural and energetic aspects of either specific or non-specific protein-protein complexes formed by hydrophilic proteins and of the interfacial water between the two proteins. For the specific complexes, the standard free energies of binding are in overall good agreement with the experimental values. In comparison to their specific counterparts, non-specific encounters bear smaller interaction interfaces and are attracted by shorter-ranged direct interactions between the proteins. In order to quantify the allosteric effect, we calculated the allosteric coupling energy between the ATP binding pocket and the PIF-pocket of phosphoinostide-dependent kinase-1. For this system, we found that the main contribution to the allosteric coupling energy comes from electrostatic interactions. Utilizing molecular docking we modeled the interaction of the ER luminal binding immunoglobulin protein (BIP) with loop 7 of the Sec61 translocon. Additionally we used a cyclic peptide as a scaffold to design new competitive compounds that bind to Casein kinase II α in a competitive manner to Casein kinase II β using molecular docking.Die molekulardynamische Simulationstechnik ist heute weitverbreit, um die Struktur, Dynamik und Thermodynamik von Biomolekülen und ihren Komplexen zu untersuchen. Mithilfe umfangreicher gewöhnlicher sowie spezieller MD-Simulationstechniken untersuchten wir die strukturellen und energetischen Aspekte von spezifischen oder nicht-spezifischen Protein-Protein-Komplexen, die durch hydrophile Proteine gebildet werden, sowie für das Wasser im Zwischenraum zwischen den beiden Molekülen. Für die spezifischen Komplexe sind die Standard-Gibbs-Bindungsenergien insgesamt in guter Übereinstimmung mit den experimentellen Werten. Im Vergleich zu ihren spezifischen Pendants werden unspezifische Proteinkontakte durch kleinere Interaktionsschnittstellen vermittelt, und die attraktiven Wechselwirkungen zwischen den Proteinen haben eine kürzere Reichweite. Um allosterische Effekte zu quantifizieren, berechneten wir die allosterische Kopplungsenergie zwischen der ATP-Bindungstasche und der PIF-Tasche des Phosphoinostid-abhängigen Kinase-1. Für dieses System stellten wir fest, dass der Hauptbeitrag zu der allosterischen Kopplungsenergie von elektrostatischen Wechselwirkungen kommt. Durch molekulares Docking modellierten wir die Wechselwirkung des ER luminalen Proteins BIP mit der Schlaufe 7 des Sec61-Translokons. Mithilfe von molekularem Docking konstruierten wir zudem ein zyklisches Peptidgerüst für neue Casein Kinase II β (CK2β) kompetitive Peptide, die an CK2α binden