Reacción aza-Michael intramolecular organocatalítica sobre enonas y derivados de ácido: nuevas estrategias

Una de les metodologies més importants, junt amb la reacció de Mannich, per la formació d’enllaços carboni-nitrogen i per accedir a compostos b-amino carbonílics, és la reacció aza-Michael, que consisteix en l’addició conjugada d’una font de nitrogen nucleòfila a un sistema a,b-insaturat. Aquesta reacció adquireix una especial rellevància a la seua versió intramolecular ja que condueix a la formació d’heterocicles nitrogenats de forma senzilla. A més, quan l’olefina activada conté centres proquirals, al procés d’addició es generen un o més centres estereogènics, pel que la versió asimètrica d’esta reacció permetria obtenir compostos nitrogenats funcionalitats de forma estereoselectiva. Mentre que l’addició conjugada de amines quirals a olefines electrònicament deficients ha sigut l’estratègia més utilitzada a la reacció aza- Michael asimètrica, l’aparició de les variants catalítiques ha sigut molt més tardana. De la mateixa manera, la versió asimètrica de la reacció aza-Michael intramolecular ha romàs pràcticament inexplorada, i els exemples descrits fins la data es basen en la utilització d’organocatalitzadors. La principal limitació que presenta la reacció aza-Michael organocatalítica enantioselectiva és que habitualment els acceptors de Michael són aldehids a,b-insaturats. La major dificultat que suposa generar la corresponent sal d’imini amb cetones ha fet que la catàlisi amb aquests substrats estiga més compromesa. En aquest sentit, la utilització de amines primàries, on la formació de la sal d’imini té una cinètica més favorable, ha permès efectuar aquesta transformació de forma eficaç en la seua versió intermolecular. Així mateix, la utilització d’èsters a,b-insaturats com acceptors de Michael no està molt estesa i encara menys al camp de l’organocatàlisi. En aquests casos l’activació serà sempre per enllaços d’hidrogen, posat que el grup èster és molt poc reactiu com per donar lloc a la formació de l’ió imini observat amb aldehids i cetones. Degut a aquesta baixa reactivitat dels èsters conjugats, s’han descrit molts equivalents sintètics que o bé presenten una major reactivitat com a electròfils o bé permeten una major activació i fixació de l’estat de transició al presentar més punts d’ancoratge d’enllaços d’hidrogen. Tenint en compte l’exposat anteriorment i donada la importància de la síntesi asimètrica en química orgànica, els objectius de la present Tesi Doctoral es centren, por una banda, en el disseny de metodologies més generales de reaccions aza-Michael intramoleculars (AMIM) enantioselectives i organocatalítiques per cetones y èsters a,b-insaturats; i por altra banda, en l’aplicació de dites metodologies a la síntesi d’estructures d’elevat interès biològic, com per exemple les sultames. Els substrats de partida per realitzar les reaccions AMIM es prepararan a través d’una reacció de metàtesi creuada (CM, cross-metathesis) entre els compostos carbonílics a,b-insaturats i les corresponents amines adequadament protegides. Aquestes últimes s’obtindran a la seua vegada seguint procediments similars als descrits a la bibliografia. Una vegada preparats els substrats per la reacció aza-Michael, s’estudiaran les condicions de reacció (dissolvent, temperatura, catalitzador, additiu, …) què permeten efectuar aquesta addició intramolecular de forma enantioselectiva. En conclusió, s’han desenvolupat diversos protocols altament enantioselectius per la preparació d’heterocicles nitrogenats amb unitats b- amino carboníliques utilitzant organocatalitzadors quirals per l’activació de la reacció aza-Michael intramolecular amb cetones i equivalents d’èsters a,b- insaturats. A més, s’ha aconseguit aplicar una d’aquestes metodologies per la preparació de sultames bicícliques amb una distribució estructural no descrita fins el moment.For the creation of carbon-nitrogen bonds and to access b-amino carbonylic compounds, together with the Mannich reaction, the aza-Michael reaction is considered one of the more appealing methodologies. It consists on the conjugate addition of a nucleophilic nitrogen source to an a,b-unsaturated system. This reaction has acquired a special relevance in its intramolecular version as it conducts to the formation of nitrogen heterocycles in a very straightforward manner. Furthermore, when the activated olefin contains prochiral centers, there are generated one or more stereogenic centers through the addition process. Thus, the asymmetric version of this transformation would allow the preparation of stereoselective functionalized nitrogen-containing compounds. Whereas the conjugate addition of chiral amines to electronic deficient olefins has been the most employed strategy among the asymmetric aza- Michael reactions, the emergence of catalytic variants came late. Likewise, the asymmetric version of the intramolecular aza-Michael reaction has practically remained unexplored, being just organocatalyzed processes the few described examples. The main constraint of the organocatalytic enantioselective aza-Micheal reaction is that the Michael acceptors are generally a,b-unsaturated aldehydes. The greater difficulty that implies the generation of the corresponding iminium ion with ketones has made the catalysis with these substrates a more compromised task. In this way, the use of primary amines, where the kinetic for the formation of the iminium intermediate is more favorable, has enabled a more efficient use of this transformation in its intermolecular version. Similarly, the employment of a,b-unsaturated esters as Michael acceptors is not very extended and even less within the organocatalysis field. In this cases the activation process will always be through hydrogen bondings, since the ester group is not enough reactive as to form the iminium salt observed with aldehydes and ketones. Due to this poor reactivity of the conjugated esters, there have been developed a great variety of synthetic equivalents that either show an enhanced reactivity as electrophiles or they facilitate the activation process and the formation of a more stable transition state through their hydrogen-bonding acceptors. Taking the aforementioned into account and given the relevance of the asymmetric synthesis in organic chemistry, the objectives of the present PhD Thesis are focused on one hand, in the design of more general methodologies of organocatalytic enantioselective intramolecular aza-Michael reactions (IMAMR) for a,b-unsaturated ketones and esters; and on the other hand, in the application of those methodologies to the synthesis of structures of high interest, such as sultams. The starting materials required to study the IMAMR are prepared through a cross-metathesis (CM) reaction between the a,b-unsaturated carbonylic compounds and the corresponding properly protected amines. The latter will be in turn obtained following procedures similar to those described in the literature. Once with the IMAMR substrates in hand, there will be studied the reaction conditions (solvent, temperature, catalyst, additive, …) to execute the intramolecular addition in an enantioselective fashion. In conclusion, there have been developed several highly enantioselective protocols for the preparation of nitrogen heterocycles containing b-amino carbonylic motifs, applying chiral organocatalysts to activate a,b-unsaturated ketones and ester surrogates in the intramolecular aza-Michael reaction. Moreover, it has been achieved the application of one of these methodologies for the preparation of bicyclic sultams with a structural composition not described to date