Participación de Kisspeptina en el reclutamiento folicular durante el envejecimiento ovárico

Presentada a la Universidad de Chile para optar al Grado de Doctora en FarmacologíaEn la actualidad las parejas deciden postergar la maternidad más allá de los 30 años de edad, acercándose a la ventana de subfertilidad de la mujer. Este cambio en la conducta de la población disminuye la probabilidad de éxito del embarazo y también la natalidad. El periodo de subfertilidad en la mujer se asocia a una pérdida acelerada de la reserva folicular junto con un aumento en el tono adrenérgico del ovario, efecto observado tanto en humanos como en ratas. Ante esto, el comprender los mecanismos que aceleran el reclutamiento folicular durante el periodo de subfertilidad permitirá desarrollar potenciales terapias que faciliten la fertilidad durante esta etapa de la vida. Por esto, el objetivo de este trabajo es caracterizar el rol del kisspeptina como un factor clave del desarrollo folicular durante el periodo de subfertilidad en ratas y relacionarlo con el control simpático del ovario. En este trabajo planteamos que “El aumento del tono simpático ovárico durante el periodo de subfertilidad incrementa la expresión de kisspeptina, lo que se relaciona con cambios en la dinámica de crecimiento folicular”. Nuestros resultados muestran que: 1) Existe un aumento de la expresión de kisspeptina en el ovario de rata, que se correlaciona positivamente con un aumento del tono adrenérgico ovárico durante el envejecimiento, 2) El bloqueo β-adrenérgico y la denervación del nervio ovárico superior previenen el aumento de kisspeptina durante el envejecimiento, lo que se relaciona a una disminución en los folículos primordiales y un aumento de folículos secundarios y antrales. Más aún, este aumento en el desarrollo folicular se relacionó con una mayor expresión del receptor de FSH y 3) Kisspeptina antagoniza el efecto de isoproterenol (agonista β-adrenérgico) in vitro, antagonizando la expresión del FSHR inducida por isoproterenol. Además, un antagonista del receptor de kisspeptina (péptido P234) potencia el efecto de isoproterenol sobre la inducción de la expresión del FSHR. Estos resultados sugieren que kisspeptina es regulada por el tono adrenérgico del ovario y que el sistema simpático en conjunto con el kisspeptinérgico participa en la regulación de la expresión del FSHR, lo que puede explicar en parte los cambios en el reclutamiento folicular durante el periodo de subfertilidadIn the present days, couples decide to delay childbearing beyond the 30-year-old, approaching to the window of subfertility in women. This change in the behavior of the population had decreased the successful of pregnancy and birth rate. On the other hand, subfertility period in women has been associated with an accelerated loss of follicular reserve along with an increased adrenergic tone of the ovary, effect observed both in humans and rats. Given this, understanding the mechanisms that accelerates follicular recruitment during the subfertility period will help us develop potential therapies to improve fertility during this stage of life. Therefore, the objective of this work is characterize the role of kisspeptin as a key factor in follicular development during sub-fertility period using a rat model, and relate kisspeptin expression with the sympathetic control of the ovary. In this thesis we claim that "The increase in ovarian sympathetic tone during the period of subfertility increases the expression of kisspeptin, which is associated with changes in follicular development". Our results show that: 1) There is an increased expression of Kisspeptin in rat ovary that directly correlates with an increased ovarian adrenergic tone during aging, 2) The pharmacological blockade of β-adrenergic receptors and denervation of superior ovarian nerve, prevents kisspeptin increase during aging, which is related with a decrease in primordial follicles and an increase in antral and secondary follicles. Furthermore, this increase in follicular development was associated with increased expression of FSH receptor, and 3) Kisspeptin antagonizes the effect of isoproterenol (a β-adrenergic agonist) in vitro, antagonizing the FSHR induced expression for isoproterenol. In summary, these results suggest that kisspeptin expression is regulated by the adrenergic tone of the ovary and that the sympathetic system together with the kisspeptinergic system are involved in the regulation of FSHR expression, which may partially explain the changes in follicular recruitment during the subfertility periodConicyt; Fondecy