COMPORTAMENTO DI ASSUNZIONE IDRICA NON-REGOLATORIA DA STIMOLAZIONE DOPAMINERGICA. UN MODELLO FARMACOLOGICO DI POLIDIPSIA PSICOTICA

Questa dissertazione raccoglie i risultati di una serie di esperimenti condotti sul modello di polidipsia indotta dagli agonisti D2/D3 quinpirolo (QNP) e pramipexolo (PPX). Dall’evidenza che il QNP, come l’anfetamina, se somministrato ripetutamente, induce nei ratti un eccessivo comportamento di bevuta, abbiamo voluto descrivere tale comportamento attraverso una sistematica manipolazione delle condizioni sperimentali. In particolare, (1) confrontare negli stessi animali, il bere non regolatorio e la distruzione della prepulse inhibition (PPI), candida l’iperdipsia da QNP come modello sperimentale di polidipsia psicotica dotato di validità fenomenologica e predittiva perché: (a) essa va di pari passo con la distruzione della PPI che rappresenta un modello validato del deficit del gating motosensoriale osservato nei pazienti con schizofrenia; (b) l’iperdipsia da QNP è bloccata dall’antagonista D2 selettivo aloperidolo e revertita dall’antipsicotico clozapina, considerato quest’ultimo l’opzione migliore, rispetto ai neurolettici convenzionali, nella farmacoterapia della polidipsia schizofrenica. In aggiunta, il trattamento con QNP è associato a modifiche nell’espressione di early genes (c-Fos e BDNF), in quelle regioni del cervello presuntivamente coinvolte nella fisiopatologia della schizofrenia e presumibilmente della polidipsia psicotica. (2) Utilizzando un protocollo che prevedeva l’accesso libero all’acqua seguito da quello operante, abbiamo rilevato che in quest’ultima condizione gli animali trattati con QNP non bevono tutta l’acqua che guadagnano, suggerendo che nell’iperdipsia da QNP vi è una componente compulsiva individuabile nella dissociazione tra comportamento appetitivo e consummatorio. Parallelamente, studiando nella corteccia cerebrale anche l’espressione dell’oressina indotta da QNP, abbiamo osservato che il trattamento ripetuto, e non acuto, con il D2 agonista induce un incremento nell’espressione del peptide in corteccia. La presunta componente compulsiva dell’iperdipsia da QNP potrebbe essere legata al venir meno dell’equilibrio tra sistema dopaminergico D2 e oressinergico Ox1. (3) Oltre a ciò, abbiamo voluto valutare il fenomeno del “contrafreeloading” (CFL) QNP-indotto nei confronti dell’acqua, attraverso il quale è possibile aggiungere al contesto operante, la variabile della “scelta”. In questa condizione, gli animali continuano a rispondere per ottenere il rinforzo, premendo la leva, anche quando il medesimo rinforzo diventa disponibile senza sforzo. Abbiamo dimostrato che il CFL da QNP è un comportamento rigido, e che la perseverazione, l’eccessività e la dispendiosità del comportamento, termini ricorrenti nella letteratura del disturbo ossessivo-compulsivo (OCD), sono caratteristiche del tutto evidenti nel nostro modello. L’evidenza che l’antidepressivo clomipramina è risultata più efficace dell’aloperidolo e dell’aripiprazolo nel prevenire il CFL da QNP fornisce supporto all’ipotesi che questo comportamento è il risultato di un meccanismo disfunzionale del decision making secondario all’incapacità del sistema serotoninergico di controllare l’ipertono dopaminergico striatale stimolato dal QNP. (4) In ultima analisi, la stimolazione dei recettori dopaminergici D3 aggrava il CFL ma non induce la polidipsia. Inoltre, poiché con la somministrazione di PPX si osserva lo sviluppo di comportamenti compulsivi (CFL, dai nostri esperimenti) e di deficit di decision making (il gioco d’azzardo compulsivo, dalla letteratura), abbiamo potuto concludere che, pur essendo sia la polidipsia che il CFL comportamenti accomunati da un substrato di tipo compulsivo, sembrano essere controllati da due via dopaminergiche distinte. In fine abbiamo meglio definito il ruolo del sistema serotoninergico nei confronti di quello dopaminergico, suggerendo che i recettori 5HT2c potrebbero essere un target più specifico per valutare il disequilibrio dei processi decisionali, profondamente connessi con il circuito fronto-striatale, ed ipoattivi nei pazienti OCD