Papel de la proteína PINK1 en la enfermedad de Parkinson: relevancia del daño mitocondrial y/o autofagia

La enfermedad de Parkinson (EP) se trata de un desorden neurodegenerativo para el que actualmente no hay cura, y se conoce poco sobre su etiopatogénesis, debido a su complejidad, con variables contribuciones de susceptibilidad genética y factores medioambientales. Uno de los factores de riesgo más importante es la edad, y en este sentido, una de las dianas principales son las mitocondrias, orgánulos involucrados en un gran número de funciones esenciales para la vida y la muerte (producción energética, síntesis de metabolitos, regulación apoptótica, homeostasis de calcio...). Entre los factores heredables, hay una serie de genes relacionados con esta enfermedad, cuyas mutaciones están vinculadas con disfunciones mitocondriales, destacando PINK1, parkina o DJ-1. El principal propósito de la presente tesis doctoral es el estudio del papel neuroprotector que desempeña la proteína PINK1 frente al daño mitocondrial. Asimismo, también abordamos la modulación de genes de expresión temprana tras un trastorno en este orgánulo. Los resultados de esta tesis doctoral muestran cómo la localización de PINK1 en mitocondrias dañadas está modulada por los niveles de calcio citosólico, influyendo realmente en la transcripción génica y no tanto en la estabilización de dicha proteína. Además, esta sobrecarga de calcio conduce a la activación de genes de expresión temprana como respuesta a este evento citotóxico. Por tanto, esta tesis doctoral muestra cómo las neuronas impulsan vías neuroprotectoras frente a agentes xenobióticos para reducir su impacto en la aparición y desarrollo de la EP.Parkinson’s disease (PD) is a neurodegenerative disorder for which there is currently no cure, and little is known about its etiopathogenesis, because of its complexity, with variable contributions of genetic susceptibility and environmental factors. One of the most important risk factor is age, and in this sense, one of the main targets are mitochondria, organelles involved in a large number of functions essential to life and death (energy production, synthesis of metabolites, apoptotic regulation, calcium homeostasis ...). Among heritable factors, there is a number of genes related to this disease, whose mutations are associated to mitochondrial dysfunction, highlighting PINK1, parkin or DJ-1. The main purpose of this thesis is to study the neuroprotective role that PINK1 protein plays against mitochondrial damage. Furthermore, we also tackle the modulation of immediate early genes (IEG) after this organelle disorder. The results of this thesis show how the localization of PINK1 in damaged mitochondria is modulated by cytosolic calcium levels, actually influencing gene transcription rather than stabilizing the protein. Moreover, this calcium overload leads to activation of IEG in response to this cytotoxic event. Therefore, this thesis shows how neurons drive neuroprotective pathways against xenobiotics to reduce its impact on the emergence and development of PD.- FUNDESALUD (Proyecto de investigación PRIS-11014) - Gobierno de Extremadura (Proyecto de investigación GR10054) - Instituto de Salud Carlos III (Proyecto de investigación PI11/00040, PI12/-02280 y CB06/05/0041 - Ministerio de Educación: Beca de Formación para el profesorado Universitario (FPU