Modèles murins pour l’ataxie de Friedreich : De la caractérisation aux essais thérapeutiques

L'ataxie de Friedreich (AF), maladie neurodégénérative autosomique récessive, entraîne notamment une diminution progressive de la coordination motrice, des troubles de l’équilibre et une cardiomyopathie. Le gène responsable code pour une protéine mitochondriale, la frataxine dont la fonction exacte est inconnue. Trois hypothèses formant un cercle vicieux sont proposées : la biosynthèse des noyaux Fer-Soufre (NFS), l’homéostasie mitochondriale du fer, et la réponse au stress oxydatif. Nous avons obtenu et caractérisé deux modèles murins conditionnels délétés pour la frataxine dans le cœur ou le système nerveux pour reproduire la cardiomyopathie ou les traits neurologiques associés à l’AF. Le modèle cardiaque développe une cardiomyopathie hypertrophique avec un profil biochimique caractéristique de l’AF (activité réduite des enzymes à NFS, accumulation mitochondriale de fer). Des études cinétiques nous ont permis de montrer l’état primaire du défaut de l’activité des enzymes à NFS. La sévérité et les atteintes non spécifiques du modèle conditionnel neurologique nous ont conduit à créer deux nouveaux modèles neurologiques en utilisant un système conditionnel et inductible (contrôle spatio-temporel de la délétion). Ces modèles développent une ataxie cérébelleuse et sensitive progressive spécifique de l’AF. Les études ultrastructurales et moléculaires démontrent un mécanisme de mort neuronale caspase-indépendant avec la présence de vacuoles autophagiques. L’administration de l’idébénone, un anti-oxydant, est cardio-protectrice mais son effet sur les symptômes neurologiques reste inconnu, bien que nos résultats préliminaires soient encourageants. Par ailleurs, nous avons exclu l’implication primaire et majeure du stress oxydatif par différentes méthodes, dans le cervelet d’un des modèles neurologiques et le cœur du modèle cardiaque. Nos modèles conditionnels sont les seuls modèles disponibles à ce jour reproduisant les symptômes physiologiques et biochimiques de l’AF. Friedreich ataxia (FA), an autosomal recessive neurodegenerative disease, leads to a progressive decrease of coordination and balance associated to a cardiomyopathy. The gene responsible for FA encodes a mitochondrial protein, frataxin, which exact function is unknown although three hypothesis linked by a vicious circle are proposed : biosynthesis of iron-sulfur cluster (ISC), mitochondrial iron homeostasis control, oxidative stress regulation. We generated and characterized two conditional mouse models with frataxin deletion in heart or nervous system to study the cardiomyopathy and neurological symptoms respectively. The cardiac model develops a hypertrophic cardiomyopathy with a biochemical profile typical of human disease (reduced ISC-containing enzymes activities, mitochondrial iron accumulation). A detailed evolution study has shown a primary alteration in ISC-containing enzymes activities. The severity and the numerous non-specific lesions of the conditional neurological model led us to generate two new neurological models with a tissue and time-specific deletion. These new models develop progressive mixed cerebellar/sensory ataxia resembling FA. The ultrastructural and molecular analysis show a caspase-independent cell death mechanism with autophagy induction. Administration of idebenone, an antioxidant, is cardioprotective in the cardiac model but its effect on the neurological symptoms is unknown, although our preliminary results are very encouraging. Furthermore, by several methods, we have excluded any major and primary role of oxidative stress in the cerebellum of one of the neurological models as well as in the heart of the cardiac model. Therefore, our models are valuable tools for understanding the molecular pathogenesis and to evaluate therapy