Continuous-flow synthesis of branched macromolecular architectures in microsystems : towards biomedical applications

Des architectures macromoléculaires branchées ont été synthétisées dans le but de développer des matériaux vecteurs de principes actifs. Dans un premier temps, une étude mécanistique a été réalisée en réacteur fermé afin de mieux comprendre la formation de ces architectures selon une technique de polymérisation contrôlée/’vivante’. L’efficacité de branchement présentait des limites, ce qui fut à l’origine du développement d’un microprocédé continu. Ce procédé microfluidique a permis d’accroître significativement la densité de l’architecture macromoléculaire. De plus, des bibliothèques de polymères, aux caractéristiques modulables, ont été générées et analysées grâce à une chromatographie d’exclusion stérique en ligne. Ce microprocédé, complété par un dispositif de nanoprécipitation du polymère synthétisé, a permis d’obtenir en continu une suspension colloïdale de nanoparticules d’environ 100 nm. La taille des nanoparticules pouvait être ajustée par les paramètres opératoires, notamment grâce à l’utilisation d’un micromélangeur, au sein duquel une étude de simulation numérique de l’hydrodynamique a aussi été réalisée. Ce procédé de nanoprécipitation, réalisé à haut débit, a ensuite été transposé à l’encapsulation d’un principe actif, les nanoparticules formulées constituant un système de délivrance de principe actif à diffusion contrôlée. Enfin, la synthèse de polymères sensibles au pH a été adaptée du précédent travail afin de développer des systèmes de délivrance localisée. Les caractéristiques macromoléculaires, telles que la masse molaire et l’architecture, ont montré un effet sur les propriétés de piégeage et libération d’un principe actif.Branched macromolecular architectures have been synthesized for the development of drug delivery systems. A mechanistic study has first been performed in batch reactors in order to understand the formation of branched polymers, conducted through a controlled polymerization technique, adapted from ATRP. Branching efficiency limitations led to the development of a continuous-flow microprocess, which enabled the production of denser branched architectures. In addition, polymer libraries have been conveniently generated and characterized, thanks to online GPC analyses. Furthermore, the continuous-flow microprocess has been upgraded by a new process unit aiming at inline polymer recovery in the form of nanoparticles suspension. This micromixer-assisted nanoprecipitation unit enabled to obtain size-controlled particles (average size around 100 nm) by tuning operating conditions. Micromixing also impacted the size of the nanoparticles as supported by hydrodynamics numerical simulations within the microstructure. Drug-loaded nanoparticles were then formulated at high polymer solution flow rate and led to diffusion-controlled drug delivery systems. Finally, the synthesis of pH-sensitive polymers has been adapted from the work conducted on the previous chemical system in order to consider targeted drug delivery. Macromolecular characteristics, such as molecular weight and architecture (linear vs. branched), impacted drug loading and release, operating at two different pH values