From development to cancer : involvement of nephrogenic pathways in human renal cell carcinoma growth

Le cancer du rein est résistant aux thérapies existantes. Des acteurs intervenant dans l’homéostasie peuvent être réexprimés par des cellules cancéreuses. Nous avons recherché ici si la cancérogenèse et la progression tumorale font appel à des voies / marqueurs développementaux. Nos investigations se sont portées spécifiquement sur la voie développementale du sonic hedgehog et par la suite sur le facteur de transcription néphrogénique Lim1. L’accès aux tumeurs humaines et l’exploitation de lignées cellulaires nous a permis d’analyser l’expression de cette voie signalétique et de ce marqueur néphrogénique dans le carcinome à cellules rénales. Des inhibiteurs pharmacologiques ainsi que l’utilisation de transfections de siRNA / cDNA ont été utilisés pour évaluer l’effet in vitro de ces acteurs du développement sur la prolifération et l’apoptose des cellules cancéreuses. La migration a été étudiée par l’utilisation de chambres de Boyden et l’activation / interaction d’autres voies oncogéniques a été recherchée par Western blot. Finalement une approche in vivo a permis une validation pré-clinique du bloquage de ces voies. Nous avons montré que la voie HH et que Lim1 sont réexprimés dans les tumeurs et dans l’ensemble des lignées humaines. Leur inhibition entraine une diminution importante de la prolifération ainsi que de la migration cellulaires. In vivo, une inhibition de la croissance tumorale a été observée en ciblant cette voie et ce marqueur. Le ciblage de voies impliquées dans le développement peut constituer une innovation thérapeutique importante dans le traitement des cancers du rein et pose une pièce supplémentaire dans le puzzle moléculaire des mécanismes cancéreux.Kidney cancer remains resistant to therapies. Several genes play essential roles in human development, particularly during nephrogenesis. The concept suggesting that these actors could be expressed by cancer cells has recently emerged. In our studies, we investigated if cancerogenesis and tumor growth in renal cell carcinoma are linked to the developmental pathways. For this purpose, we focussed particularly on the developmental sonic hedgehog pathway, and then on the nephrogenic transcription factor Lim1. The expression of the SHH pathway and of Lim1 in RCC were analysed on RCC cell lines and tumors from human RCC. The proliferative and apoptosis effects of the SHH pathway and of Lim1 on kidney cancer cells were evaluated in vitro. Their involvement in kidney cancer cells migration and invasion were also studied, as well as their interaction with oncogenic pathways by Western blot. Focussed on the description of therapeutical innovation, we used xenografted mice to analyze the effects of the inhibition of these developmental pathways/markers in vivo. Our results demonstrate that the SHH pathway and Lim1 are reexpressed in RCC cell lines and in human tumors. The inhibition of these actors led to a radical decrease of cancer cells proliferation and migration. In vivo, targeting these pathways/markers, that we showed to participate to the regulation of oncogenic pathways, induced a decrease of tumor growth and even marked tumor regression. The developmental pathways implicated in RCC growth could constitute an important therapeutical innovation in the treatment of this cancer, and allow us to put an additional piece in the molecular puzzle of molecular cancer mechanisms