Dérégulation du transcriptôme musculaire et analyse des mécanismes physio-pathologiques lors de la sclérose latérale amyotrophique

La Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative létale caractérisée par la mort des motoneurones et une atrophie musculaire. La majorité des cas sont sporadiques, mais il existe aussi des formes familiales dues à des mutations du gène de la superoxyde dismutase 1 (SOD1), qui ont permis la création de modèles animaux développant une forme expérimentale de SLA. Plusieurs équipes ont impliqué le muscle dans le processus pathologique. Nous avons donc entrepris une étude afin d’explorer les modifications du transcriptôme musculaire lors de la SLA. Cette étude a généré une «signature transcriptionnelle» pouvant servir de base à un test clinique et une liste de gènes d’intérêt. En premier lieu, Rad en raison de la précocité de son expression et de l’intensité de sa régulation comparée aux animaux sains. Nous avons pour la première fois décrit des mécanismes de régulation de ce gène et les phénomènes responsables de son induction. (observations confirmées chez les patients). Par ailleurs, la SLA est associée à un hypermétabolisme qui, une fois compensé, augmente la survie des animaux. Pour mieux comprendre cet hypermétabolisme, nous avons étudié un second gène : la stéaroyl-coenzyme-A désaturase 1 (SCD1), enzyme clé de la biosynthèse des acides gras. La SCD1 est spécifiquement réprimée dans le muscle SLA et son invalidation est connue pour déclencher un hypermétabolisme. Ainsi, on peut espérer avoir identifié une des causes de l’hypermétabolisme associé à la SLA. Mon travail a donc permis de déchiffrer la «signature» du transcriptôme musculaire lors de la SLA et d’en dégager des cibles d’intérêt pour la compréhension fondamentale de la pathologie.Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) is a lethal neurodegenerative disease characterized by motorneuron death and muscular atrophy. Most cases are sporadic, however familial forms also exist, as a result of a dominant mutation in the superoxide dismutase 1 (SOD1) gene, which enabled the generation of animal models developing an experimental form of ALS. Several teams, including our lab, involve the muscle in the pathological process. We thus undertook a global study to investigate muscular transcriptome modifications during ALS pathology. This study generated a transcriptional "signature" of the disease, which could be used as basis to develop diagnostic tests, and revealed genes of interest in this pathology. First, we studied Rad because of its precocity and the intensity of its regulation in SOD1 mice, compared to wild type animals. We described the mechanisms regulating rad expression as well as the pathological phenomenon responsible for its induction. (Confirmed in human patients). Furhthermore, ALS is associated with hypermetabolism which, once compensated, increases animal’s survival. To better understand this hypermetabolism, we studied the implication of a second gene: the stearoyl-coenzyme-A desaturase 1 (SCD1) a key enzyme in mono unsatured fatty acids biosynthesis. SCD1 mRNA is specifically repressed in ALS muscle and its invalidation is known to trigger hypermetabolism in wild type animals. We thus hope to have identified one of the genes responsible for ALS-associated hypermetabolism. My work has therefore provided a muscular transcriptom "signature" in ALS and allowed us to identify target genes crucial for the fundamental understanding of the pathology