Physiopathology of the Toxoplasma gondii infection: cellular and molecular mechanisms contributing to the gestation arrest in a murine model of acquired toxoplasmosis

La gravité de la toxoplasmose congénitale varie avec l’âge de la grossesse. En effet, l’infection au cours du premier trimestre peut entraîner un avortement dont les mécanismes sont inconnus. L’objectif de ce travail a été de caractériser dans un modèle murin, les mécanismes abortifs lors d’une infection par Toxoplasma gondii. Des souris Swiss infectées avec des kystes de la souche ME49 de type II de T. gondii au lendemain de la fécondation, jour 1 (J1) de gestation, présentent des résorptions à partir de J10. De plus, peu de parasites sont présents dans les unités fœto-placentaires et aucune nécrose n’est observée. Nos résultats révèlent la présence dans les unités fœto-placentaires infectées d’hémorragies, d’une apoptose des cellules de la decidua basalis, d’une diminution du nombre de cellules NK utérine (uNK) matures, d’une dilatation des artères spiralées, d’une diminution des ARNm d’IL 15 et d’une augmentation des ARNm du VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor). Par ailleurs, une augmentation d’IFN-γ sérique et placentaire est observée chez ces souris. Connaissant le rôle de l’IFN-γ dans les processus abortifs non infectieux, nous avons utilisé des souris invalidées pour le récepteur à l’IFN-γ (IFN-γR-/-) pour déterminer son rôle dans les mécanismes abortifs observés. Nos résultats montrent (i) une diminution du nombre de résorptions au cours de l’infection (ii) accompagnée d’une absence de dilatation des artères spiralées, d’apoptose des cellules placentaires et aucune modification de production des ARNm de l’IL-15. Cette étude suggère que les mécanismes abortifs induits par T. gondii lors de la gestation ne seraient pas dus à l’action directe du parasite à l’interface materno-fœtale mais à l’augmentation de la production d’IFN-γ.The gravity of congenital toxoplasmosis varies with the age of the pregnancy. Indeed, infection during the first trimester generally involves a miscarriage whose mechanism is unknown. The objective of this work was to characterize, in a murine model, the mechanisms of the abortive process which occurred in the early phase of gestation after infection with Toxoplasma gondii. Swiss Webster mice were infected orally with cysts of ME49 strain of T. gondii at day 1 (1 dpc) of gestation. Moreover as few parasites as well as no cytolytic effects were detected in infected fœto-placental units, analysis of these units shows resorption processes at 10 dpc. Our results reveal the appearance of haemorrhages, hypocellularity of the decidua basalis accompanied by apoptosis of placental cells, decreased amount of mature uterine NK cells (uNK) and spiral arteries dilation. This was accompanied by a reduction of the IL 15 mRNA production and an increased production of VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) mRNA in infected fœto-placental units. In addition, an increase of serum and placental IFN-γ was detected in infected mice. Knowing that IFN-γ plays a role in non-infectious abortive processes, IFN-γR-/- mice were used to determine its role. Our results show (i) a decrease of resorptions during infection (ii) paralleled with an abolition of spiral arteries dilation, apoptosis of placental cells and finally a decreased production of IL-15. Taken together this study suggests that T. gondii-abortive process in the early phase of gestation is not due to a direct action of the parasite at the materno-foetal interface but to an up-regulation of IFN-γ synthesis