Action of a new class of androgen receptor mutations in prostate cancer

Des mutations non-sens conduisant à la perte partielle ou totale de la région carboxy-terminale du récepteur des androgènes (RA) sont fréquemment détectées dans les cancers de la prostate (CaPs) localisés et les CaPs métastatiques en échappement hormonal. Par la formation d’un complexe d’activation transcriptionnelle différent due à une distribution intranucléaire et à un recrutement de cofacteurs particuliers, un de ces RA, le RA Q640X, exerce des activités transcriptionnelles différentes de celles du RA sauvage. Le RA Q640X conduit aussi à une interconnexion avec des facteurs de transcription comme AP-1 et NFAT. De plus, l’expression du RA Q640X dans les cellules cancéreuses prostatiques conduit à la sécrétion de facteurs paracrines induisant à distance l’activation du RA des cellules voisines, et ce en absence d’hormone. Toutes ces données mettent en évidence un nouveau mécanisme de coopération clonale au cours de la progression du CaP au cours de l’échappement hormonal.Several nonsense mutations that lead to carboxy-terminal end (CTE) truncated ARs are frequently detected in both localised and metastatic prostate cancer (PCas). One of these CTE-truncated AR, the Q640X AR, exhibits particular intranuclear distribution and partners’ recruitment in PCa cells when compared with the wild-type (wt) AR. The formation of these complexes around the Q640X AR leads to new functional properties in PCa cells, such as up-regulation of AP-1 and NFAT transcriptional activities and different transcriptional activities from androgen-sensitive promoter. Additionally, PCa cells expressing the Q640X AR acquire the capacity to secrete paracrines factors to activate the AR signalling pathway in the neighbouring cells by a paracrine mechanism and this, in the absence of androgen. Our data strongly support the notion of cooperation among tumour cells in PCa and highlights the importance of these truncated AR variants in PCa progression