Rôle de la prostaglandine E2 dans l'hémostase artérielle et l'athérothrombose

Les prostanoïdes sont des lipides dérivés de l’acide arachidonique (AA) jouant un rôle important dans le contrôle de l’homéostasie vasculaire. La prostaglandine E2 (PGE2), l’un d’eux facilite l’agrégation de plaquettes faiblement stimulées in vitro, en diminuant leur seuil d’activation. Ce mécanisme est dépendant de l’activation du récepteur EP3, un des quatre récepteurs de la PGE2. La PGE2 facilite la thrombose veineuse due à l’administration d’AA mais son rôle en physiopathologie doit être défini. Ce travail montre que la paroi artérielle soumise à des stress inflammatoires produit de la PGE2. Dans plusieurs modèles, nous avons montré que cette PGE2 produite par la paroi facilite la thrombose artérielle. Puis, nous avons montré que les plaques d’athérosclérose murines contiennent de grandes quantités de PGE2 et que cette PGE2 intraplaque est fonctionnelle et capable d’activer son récepteur EP3. Nous avons aussi indirectement prouvé que la PGE2 peut franchir la plaque pour activer son récepteur EP3 présent sur les plaquettes sanguines. Finalement, l’athérothrombose provoquée in vivo par la rupture mécanique d’une plaque est significativement diminuée quand les plaquettes sont dépourvues de EP3. En conclusion, la PGE2 facilite l’initiation de la thrombose artérielle et aggrave l’athérothrombose. L’inhibition du récepteur EP3 plaquettaire devrait être utile dans le traitement de l’athérothrombose.Prostanoids, bioactive lipids derived from arachidonic acid (AA) are important for vascular homeostasis. Among them, prostaglandin E2 (PGE2) enhances aggregation of platelets submaximally stimulated in vitro. This results from activation of EP3, one of the four PGE2 receptors, which decreases the threshold at which agonists activate platelets to aggregate. Although PGE2 altered venous thrombosis induced by administration of AA, its role in physiopathological conditions has remained speculative. We report here that arterial wall subjected to inflammatory stimuli produces PGE2. In several models, we show that PGE2 by arterial wall facilitates arterial thrombosis. Next, we detected PGE2 in murine atherosclerotic plaques. We demonstrate that this plaque-produced PGE2 is not altered and is still able to activate EP3. In addition, we present evidences that PGE2 can leave the plaque and activate EP3 on blood platelets. Consistent with these findings, we observed that atherothrombosis induced in vivo by mechanical rupture of the plaque was drastically decreased when platelets lacked EP3. In conclusion, PGE2 facilitates the initiation of arterial thrombosis and hence contributes to atherothrombosis. Inhibition of its platelets EP3 receptor should improve prevention of atherothrombosis