Régulations de l'expression du gène egr-1 en réponse à des traitements aigus ou répétés de cocaïne dans le cerveau du rat

La stimulation d’une cellule par un neurotransmetteur induit la transcription de gènes à réponse précoce, de manière rapide, transitoire et indépendamment de la synthèse de nouvelles protéines. Les gènes précoces sont impliqués dans la mise en place de changements durables en réponse à une information brève portée par un neurotransmetteur. Nous nous sommes intéressés plus particulièrement à l’induction de la transcription du gène précoce egr-1 par la cocaïne, dans le cerveau de rat. La cocaïne est un psychostimulant possédant la propriété d’inhiber la re-capture des monoamines, ce qui exacerbe leur neurotransmission. L’induction de l’expression d’egr-1 par la cocaïne prend place principalement dans les structures cérébrales recevant des projections dopaminergiques, notamment le striatum et le cortex pré-frontal. Par l’utilisation des anesthésiques kétamine et propofol, qui possèdent des propriétés anti-glutamatergiques et/ou pro-GABAergiques, nous avons montré que ces neurotransmetteurs intervenaient dans la régulation de l’expression d’egr-1. Nous avons montré que l’activité des neurones dopaminergiques était modulée par la stimulation de la voie de transduction du GMPc. En effet, l’injection du peptide natriurétique CNP, tout comme la stimulation de la protéine kinase dépendant du GMPc, réduit la synthèse des messagers egr-1, l’augmentation de dopamine extracellulaire et l’hyperlocomotion, induites par la cocaïne. Enfin, nous avons montré que d’expression des gènes de la famille egr et de celle de leurs co-répresseurs transcriptionnels, les gènes NABs, suite à l’administration unique ou répétée de cocaïne. Les gènes egr-1, egr-3 et NAB2 apparaissent comme les gènes majeurs impliqués dans les adaptations à long-terme se mettant en place suite à l’administration répétée de cocaïne.Immediate early genes are known to be rapidly and transiently induced in response to the stimulation of neurons by various neurotransmitters. By encoding transcription factors, they are responsible for the expression of an array of target genes. Induction of immediate early genes, such as egr-1 is now considered as a tool to study neuronal activation in various brain systems. Here, we studied the expression of the plasticity-associated immediate early gene egr-1 following cocaine treatment in rat brain. Cocaine strongly inhibits the uptake of dopamine, serotonin and noradrenaline into presynaptic neurons, which results in the over-stimulation of the corresponding receptors. The psychostimulant and locomotor effects of cocaine are primarily mediated by the dopaminergic system. Cocaine was found to induce egr-1 expression mainly in dopaminergic fields, such as the striatum or the frontal cortex. By using the anesthetic agents ketamine and propofol, we show that cocaine-induced egr-1 expression is regulated by the glutamatergic and GABAergic systems. We also studied the modulation of dopaminergic neurons by stimulating the cGMP signalling pathway. Injection of the neuropeptide CNP ("C-type natriuretic peptide"), as well as stimulation or over-expression of cGMP-dependent protein kinase, were found to inhibit cocaine-induced egr-1 transcription, extracellular dopamine increase and hyperlocomotion. Finally, we measured the expression of the egr genes, as well as that of the transcriptional repressor NABs, in response to acute or chronic cocaine administration. It appears that egr-1, egr-3 and NAB2 are the key members of their families that regulate expression of Egr target genes in dopaminergic brain areas. These genes might therefore be involved in mediating long-term adaptations following repeated cocaine administration, such as related behavioural effects