Composés hybrides resvératrol/ω-alcanols : modulateurs de l’activation microgliale et inducteurs de la différenciation cellulaire

Les neuropathologies dégénératives, telles que la maladie d’Alzheimer et la sclérose en plaques, sont souvent accompagnées de phénomènes inflammatoires. La microglie, une population de monocytes-macrophages résidant dans le système nerveux central, est en grande partie responsable de la régulation des phénomènes inflammatoires et immunitaires dans le cerveau. Après certains stimuli, la microglie se différencie en cellules immuno-compétentes capables de faire de la phagocytose. Cette activation microgliale se traduit également par une libération de divers radicaux libres, de certaines protéases ainsi que de cytokines pro-inflammatoires. Elle est souvent observée lors de lésions ou infections cérébrales, ainsi q’au cours de neuropathies comme la maladie d’Alzheimer ou la sclérose en plaques. Une approche thérapeutique intéressante consiste à protéger les cellules des différentes formes de dégénérescence tout en régénérant ou en remplaçant les cellules nerveuses mortes ou lésées à partir de cellules souches neurales. Dans cette optique nous avons synthétisé des molécules hybrides, les RFA (Resveratrol Fatty Alcohols) combinant un noyau anti-oxydant, le resvératrol, pour son effet neuroprotecteur et une chaîne ω-hydroxylée pour son aspect neurorégénérateur. La synthèse adoptée repose sur un couplage de Sonogashira permettant de greffer la chaîne oméga-alcanol et sur un couplage de Wadsworth-Emmons permettant la création de la double liaison carbone-carbone exclusivement trans et donnant ainsi naissance au noyau stilbène. Les RFA possèdent de bonnes capacités anti-oxydantes. De plus, les RFA et plus particulièrement le RFA12, portant 12 atomes de carbone, est capable d’atténuer la réponse inflammatoire en modulant l’activation microgliale tout en induisant la différenciation des cellules souches neurales en neurones matures. Des études préliminaires du mécanisme d’action permettent de postuler en faveur d’une implication du RFA12 dans la voie de signalisation Notch.Inflammatory events are often observed during degenerative neuropathies like Alzheimer’s disease or multiple sclerosis. Microglial cells, the brain resident monocyte-macrophage cell population, play an important role during neuro-inflammation processes. Upon appropriate stimulation, these cells continue their previously halted differentiation to become immunocompetent phagocytic cells. This activation is accompanied by the production of numerous free radicals, proteases and pro-inflammatory cytokines. This type of activation is observed after brain injury or infections, as well as during the development of neuropathies, like Alzheimer’s disease or multiple sclerosis. A new therapeutic approach consists in protecting cells against degeneration while regenerating nerve cells from existing neural stem cells. So, we investigated the synthesis of compounds presenting neuroprotective as well as neuroregenerative activities. These compounds, Resveratrol Fatty Alcohols (RFAs) bear a neuroprotective moiety, resveratrol, and a neurotrophic omega-alkanol structure. A Sonogashira cross-coupling followed by a Wadsworth-Emmons reaction leads to the RFAs. The different RFAs have good antioxidative capacities. Beside, RFA’s, especially RFA12, bearing 12 carbon atoms on the side chain, have a down regulating effect on neuroinflammation by modulating the microglial activation while promoting the differentiation of neural stem cells into mature neurons at 0.1 µM. Preliminary mechanistic studies showed that these effects act at least partially through the Notch signalling pathway