Étude de modalités multithérapeutiques et diagnostiques appliquées au cancer du pancréas

Les études épidémiologiques montrent une augmentation de l’incidence des cancers digestifs dans le monde occidental. Quelles que soient les modalités thérapeutiques, leurs pronostics restent mauvais surtout dans le cas du pancréas dont la cancer est probablement l’une des tumeurs solides les plus agressives. La thérapie génique offre une autre alternative thérapeutique par rapport aux traitements standards et présente de nombreuses stratégies. Son usage permet également d’exalter les voies biochimiques induites lors de la chimio- et de la radiothérapie. Dans ce travail, nous nous sommes fixés deux objectifs: l’un concerne la thérapeutique et l’autre, la détection et le diagnostic. Dans un premier temps, nous avons évalué in vitro et in vivo, le potentiel d’une combinaison de plusieurs gènes d’activation de prodrogues. L’obtention de résultats très concluants nous a conduit à combiner cette stratégie à des agents anti-cancéreux en vue de potentialiser leurs effets. Afin de répondre à certains aspects critiques de la thérapie génique tels que le transfert et l’efficacité du transgène, des techniques d’imagerie in vivo se sont progressivement imposées au cours de la décennie passée. Nous avons étudié la sensibilité et la spécificité d’un système d’imagerie moléculaire de fluorescence appliqué sur nos modèles in vivo. Par la suite, ce type de dispositif nous a permis de suivre en temps réel, l’efficacité et le ciblage thérapeutique d’une autre approche de la thérapie génique qui consiste à utiliser des gènes de la voie de l’apoptose. Nous avons pu constater un important effet antitumoral dû à la surexpression des gènes pro-apoptotiques, bax et TRAIL, et une synergie entre cet effet et le traitement à la gemcitabine. Tous les résultats obtenus dans ce travail, suggèrent qu’une thérapie basée sur plusieurs gènes est très efficace et que sa combinaison avec la chimiothérapie présente des applications thérapeutiques intéressantes pour le cancer du pancréas, reconnu pour être un cancer très chimiorésistant The epidemiological studies show an increase in the incidence of the digestive cancers in the western world. Whatever are the therapeutic modalities, their prognosis remain bad especially for the pancreas, the cancer of which is probably one of the most aggressive solid tumors. Gene therapy offers an alternative to the current treatments and presents several therapeutic approaches. It may be also used to increase biochemical pathways induced by chemotherapy and radiotherapy. The current work deals with two objectives: one related to gene therapy, the other to detection and the diagnosis. At first, we estimated in vitro and in vivo, the potential of a simultaneous combination of several genes of prodrug activation. The very decisive results incited us to combine this strategy to anti-cancer agents. To solve some critical aspects of gene therapy such as transfer and efficiency of transgene, the necessity of in vivo modalities of molecular imaging appeared during the last decade. We have investigated on our in vivo models the sensitivity and the specificity of a molecular imaging device. Then, such a device allowed us to follow in real time, the efficiency and the therapeutic targeting of another approach of gene therapy using genes implicated in the apoptose pathway. We were able to noticed in this way a strong antitumoral effect due to the surexpression of the pro-apoptotic genes, bax and TRAIL, and a synergy between this effect and gemcitabine treatment. All the data of this study suggest that therapy based on several genes is very effective and that her combination with current chemotherapy presents many interesting therapeutic applications for pancreatic cancer, know as a very chemoresistant cancer