The role of the NURF chromatin remodeling complex in melanocytes and melanoma

Le mélanome est un cancer de la peau très agressif. Microphthalmia-associated transcription factor (MITF) est un facteur de transcription clé contrôlant le développement de la lignée mélanocytaire, ainsi que la prolifération et l’invasion des cellules de mélanome. Pour mieux comprendre les fonctions de MITF, nous avons identifié ses cofacteurs impliques dans la régulation de la transcription. Nous avons montré que le complexe de remodelage de la chromatine NURF interagit avec MITF. Ma thèse a consisté à élucider le rôle de NURF dans le mélanome et les mélanocytes. La perte de BPTF, la principale sous-unité de ce complexe, induit un arrêt de la prolifération et une entrée en senescence des cellules de mélanome. Nous avons montré que BPTF et MITF coopèrent pour réguler l’expression de gènes impliqués dans la prolifération and invasion suggérant que BPTF et un cofacteur de MITF. De façon inattendue, l’inactivation de BPTF spécifiquement dans les mélanocytes entraine la perte progressive et totale de la pigmentation du pelage en raison de l’incapacité des cellules souches mélanocytaire à produire une descendance fonctionnelle. C’est la première fois que l’interaction fonctionnelle entre NURF et MITF est démontrée in vitro, complétée par des observations phénotypique uniques in vivo, contribuant à la compréhension de la biologie des mélanocytes et du mélanome.Melanoma is a highly aggressive form of skin cancer. Microphthalmia-associated transcription factor (MITF) isa key regulator of development of the melanocyte lineage and proliferation and invasion of melanoma cells.To further elucidate the functions of MITF, we identified factors co-regulating transcription with MITF. We identified the NURF chromatin-remodeling complex as MITF interactor. My thesis aims to elucidate the role of NURF in melanoma and melanocytes. Loss of BPTF, the principal subunit of the complex, led to arrest of proliferation and entry into senescence of melanoma lines. We showed BPTF and MITF co-regulate genes involved in proliferation and invasion suggesting that BPTF acts as cofactor for MITF. Remarkably, the mouse model of melanocyte-specific BPTF ablation led to progressive and complete loss of coat pigmentation due to the inability of the melanocyte stem cells to produce functional progeny. This is the first report of NURF-MITF functional interaction in vitro, complemented with a unique in vivo phenotype, both adding to a general understanding of melanocyte and melanoma biology