Control Redox de la supervivencia celular en el cáncer de próstata

El cáncer de próstata (PCa) es una de las patologías más frecuentes y la segunda causa de muerte relacionada con el cáncer en hombres en el mundo occidental. Entre los factores de riesgo se incluyen la edad, la raza, el metabolismo hormonal y factores relacionados con la dieta. Las especies reactivas de oxígeno (ROS) participan en distintos procesos celulares y vías de señalización que regulan el crecimiento, la diferenciación y la muerte celular. Como consecuencia de las alteraciones que sufren en vías de señalización y en el metabolismo, las células tumorales presentan unos niveles basales de ROS superiores a los de las células normales, hecho ha sido propuesto como una posible diana terapéutica para eliminarlas de manera selectiva. Distintos compuestos antioxidantes de origen natural han mostrado tener propiedades anti-tumorales frente al cáncer de próstata induciendo además apoptosis en células tumorales pero no en células no-tumorales. En este contexto, la hipótesis general de este proyecto fue que la señalización redox podría jugar un papel decisivo en la supervivencia de las células tumorales de próstata. Para demostrar este hecho se emplearon cuatro compuestos naturales: melatonina, silibina, curcumina y resveratrol y se evaluaron sus propiedades anti-oxidantes, anti-inflamatorias y anti-tumorales, además de las modificaciones que causaban en proteínas relacionadas con la señalización redox, en células tumorales de próstata. Se evaluó también el efecto de los andrógenos y su privación, en mecanismos de control redox. Finalmente, se trató de evaluar el papel que bebidas fermentadas como la sidra o la cerveza, ricas en antioxidantes, podrían tener como agentes quimio-preventivos frente al desarrollo de cáncer de próstata empleando el modelo murino TRAMP. Se encontró que el aumento de los niveles de ROS juega un papel clave en el mecanismo de acción de compuestos como la curcumina y el resveratrol que inducen apoptosis en las células tumorales de próstata, mientras que melatonina y silibina, que actúan solo como agentes cito-estáticos, parecen disminuir los niveles de estrés oxidativo en estas células favoreciendo el estado reducido y la función de proteínas relacionadas con la señalización redox como la tiorredoxina 1 (Trx1). La melatonina potencia la toxicidad de TNF-alfa y TRAIL sólo en las células LNCaP mientras que aumenta factores relacionados con la supervivencia y promueve la diferenciación en células de próstata. Se encontró que la curcumina y el resveratrol promueven la oxidación de la Trx1 boqueando su función. Además, el resveratrol mostró aumentar de forma significativa los niveles TXNIP, un regulador negativo de Trx1. Nuestros datos sugieren que la Trx1 es diana de ambos compuestos y que juega un importante papel en sus efectos antitumorales. También se ha demostrado por primera vez que los niveles de proteína y ARNm de la Trx1 aumentan a lo largo de la progresión tumoral en ratones TRAMP y que disminuyen, junto con su función, tras la castración lo que indica una posible regulación mediada por los andrógenos de su expresión en la próstata. Finalmente, se encontró que compuestos antioxidantes presentes en la cerveza y la sidra inhiben la proliferación de las células tumorales de próstata y que la fracción antioxidante extraída de la sidra era capaz además de disminuir de forma significativa el tamaño del tumor en los ratones TRAMP. En este trabajo se concluye que alterando proteínas relacionadas con el control redox se puede desencadenar la apoptosis en las células tumorales de próstata y se ha mostrado el papel fundamental de la Trx1 en la supervivencia de las células tumorales de próstata al ser capaces de inducir apoptosis aquellos compuestos que promueven su oxidación. La Trx1 podría ser una proteína regulada por andrógenos y relacionada con la progresión tumoral en la próstata, por lo que en este trabajo se propone su estudio como posible diana terapéutica en este tipo de tumor