Efectos neuroprotectores del 17 beta-estradiol y la genisteína frente a la resistencia a la insulina y el daño isquémico asociados al envejecimiento femenino

Tesis con mención internacionalLos estrógenos son hormonas imprescindibles para el buen funcionamiento de las funciones cerebrales, además de su conocido papel, a nivel hipotalámico, sobre el eje neuroendocrino-reproductor. De este modo, los cambios cíclicos que se producen en sus niveles a lo largo de la vida sexual de la mujer pueden influir en la homeostasis cerebral. No obstante, es en el momento final de este periodo reproductivo cuando más evidente resulta su importancia, ya que la caída en los niveles de estrógenos, inherente a la menopausia, puede dar lugar a la aparición de diversos síntomas y patologías, tales como un incremento de la resistencia central a la acción de la insulina o un aumento en la incidencia de daño isquémico cerebral. A pesar de que la terapia de reemplazamiento hormonal con estrógenos puede resultar efectiva para paliar muchas patologías asociadas al envejecimiento, en ocasiones conlleva de forma implícita la aparición de efectos secundarios no deseados. Esto nos ha llevado a estudiar si los tratamientos con 17ß-estradiol o genisteína, una isoflavona presente en ciertos tipos de plantas, podrían ejercer un papel neuroprotector frente a la resistencia a la insulina y el daño isquémico asociados al envejecimiento femenino. Así, mediante el empleo de modelos animales y celulares, en este trabajo observamos que las diferencias en los niveles de estrógenos que existen entre distintas fases del ciclo estral modulan el metabolismo oxidativo cerebral de una forma específica de región. Además, el tratamiento agudo con 17ß-estradiol, pero no con genisteína, redujo el impacto negativo del envejecimiento sobre la sensibilidad a la acción de la insulina en el córtex cerebral de ratas hembra. Sin embargo, el hecho de que la genisteína provocara la activación de la proteína quinasa B (Akt), la cual está implicada en múltiples procesos celulares, sugiere la existencia de otros mecanismos implicados en la mediación de los efectos neuroprotectores de este fitoestrógeno durante el envejecimiento femenino. Por último, tanto el 17ß-estradiol como la genisteína ejercieron un papel neuroprotector frente a un daño por isquemia/reperfusión recurrente en un estudio in vitro realizado con la línea neuronal de hipocampo de ratón HT22. Este efecto protector pareció ser mediado, al menos en parte, por una mejoría del metabolismo oxidativo neuronal, el cual se había visto comprometido como consecuencia del daño isquémico. En conjunto, todo ello apunta a que los estrógenos juegan un papel muy importante en la regulación de diversas patologías a nivel central que pueden tener lugar durante el envejecimiento femenino. A pesar de que la genisteína no haya sido capaz de mimetizar este papel protector del estradiol en todas las patologías estudiadas, los resultados positivos encontrados con este fitoestrógeno, tales como la activación de Akt en el córtex cerebral de ratas hembra viejas y su papel neuroprotector frente al daño isquémico recurrente, son esperanzadores y alientan a la realización de más estudios, bien sea utilizándolos como monoterapia o en terapias combinadas con otros fitoestrógenos