Caracterización de los componentes celulares y moleculares del microambiente inflamatorio y su implicación en el desarrollo de metástasis en el cáncer de mama

Tesis doctoral por el sistema de Compendio de PublicacionesExiste la hipótesis de que la inflamación participa en la promoción de las condiciones que conducen al cáncer. Las interacciones entre las células inflamatorias y las células tumorales afectan directamente a la progresión tumoral. De hecho, las células inflamatorias y los factores inmunomoduladores presentes en el microambiente tumoral influyen en la progresión tumoral y el desarrollo de metástasis. Se ha considerado que el infiltrado leucocitario era un mecanismo de defensa intrínseca contra el desarrollo de los tumores, sin embargo, la infiltración de leucocitos tales como macrófagos y linfocitos-T y B, también puede influir en la promoción del cáncer a través de la secreción de citoquinas, factores de crecimiento, quimioquinas y proteasas, que estimulan la proliferación y la invasividad de las células cancerosas. La degradación del tejido conectivo del estroma y de los componentes de la membrana basal es un elemento clave en la invasión y metástasis tumoral. Algunos de los componentes del estroma, como los colágenos intersticiales, son muy resistentes a los ataques proteolíticos, pero pueden ser degradados por unas proteasas específicas como las metaloproteasas de la matriz (MMPs). Las MMPs pueden también influir en el comportamiento del tumor como consecuencia de su capacidad para escindir los factores de crecimiento, receptores de superficie celular, moléculas de adhesión celular, o quimioquinas / citoquinas. En el presente estudio, se ha analizado la relación de la expresión de factores de la inflamación y la carcinogénesis, y la cantidad relativa de macrófagos (células CD68+) y linfocitos-T (CD3+) y B (CD20+) con la expresión de MMPs y sus inhibidores (TIMPs), así como su implicación en el desarrollo de metástasis a distancia y metástasis ganglionares. Se ha observado que en los tumores con peor pronóstico e identificados por la expresión de MMP-11 por las células mononucleares inflamatorias (CMIs) intratumorales, existe una mayor expresión de IL-1, IL-5, IL-6, IL-17, IFN y NFkB. Este resultado indica que los tumores con peor pronóstico muestran una regulación al alza de los genes relacionados con la inflamación. Además, se ha definido que la proporción de células CD68+ / (CD3+ + CD20+) es un factor pronóstico independiente, directamente asociado a una mayor probabilidad de desarrollo de metástasis a distancia. Los resultados mostraron que un aumento del recuento de células CD68+ y de la relación CD68+ / (CD3+ + CD20+) se asociaba directamente con la expresión de MMP-11 y TIMP-2 en el centro del tumor. Por otra parte, se ha evidenciando el papel de las MMPs y las CMIs en la metástasis ganglionar; concretamente, la expresión de MMP-1 por las CMIs del ganglio linfático centinela, se asoció significativamente con la diseminación tumoral a los ganglios linfáticos no centinela. Esto indica que la expresión de MMP-1 puede representar un nuevo marcador molecular para predecir el estado de afectación de los ganglios axilares no centinela, con una sensibilidad del 100%, un valor predictivo negativo de 100% y un 61,5% de especificidad. Los resultados del presente estudio ponen de manifiesto la participación del microambiente inflamatorio en la progresión del cáncer de mama y el desarrollo de metástasis a distancia y metástasis ganglionares, así como su valor pronóstico en la práctica clínica. Además, los resultados sugieren que las células inflamatorias y las moléculas implicadas en la interacción entre el tumor y su microambiente inflamatorio pueden ser una diana para el desarrollo de nuevas terapias contra el cáncer de mam