Flavonoids and their compositions role in experimental antitumor therapy

Pašlaik pretvēža ķīmijterapijā plaši izmanto dažādus sintētiskus preparātus, kuriem ir daudz blakusparādību. Lai samazinātu sintētisko preparātu iedarbīgo devu, tos cenšas aizvietot vai kombinēt ar dabiskas izcelsmes preparātiem. Augu izcelsmes produkti satur plašu spektru pretaudzēja savienojumu – flavonoīdus, kuri var kavēt audzēju augšanu sistēmās in vitro un in vivo. Tā kā augu ekstrakti darbojas saliktu daudzkomponentu kompozīciju veidā, arī dabiskas izcelsmes preparātus cenšas izveidot pēc šī principa. Šādas kompozīcijas izstrādāšana palīdzēs izveidot preparātus, kuru lietošana ir paredzēta klīnikā. Darbā tika izvirzīts uzdevums par flavonoīdu un to kompozīciju pārbaudi in vivo modeļos, balstoties uz rezultātiem par flavonoīdiem un to kompozīcijām in vitro pētījumos. Kompozīcijas sastādīšanai izvēlējāmies sekojošus komerciālos savienojumus, kuru darbības mehānisms ir visvairāk izpētīts: Quercetin, Kaempferol, Myricetin, Ellagic acid, Luteolin, Resveratrol, Indole-3-carbinol, Bacalein, p-Caffeate. Par in vivo modeļiem tika izmantotas peles ar dažādām pārpotētām audzēju šūnu līnijām (S-180, CT-26 un 4T1). Ekperimentāli tika aprēķināts optimāls audzēju šūnu nepieciešamais daudzums pārpotēšanai, ka arī tika izpētīti divi flavonoīdu iedarbības pamatmehānismi: medikamentu multirezistence un angioģenēze. Rezultātā ir izdevies noteikt visefektivākos flavonoīdus un to kompozīcijas, kuru aktivitāte pastiprina kopējo citotoksisko efektu. Ir pierādīts, ka flavonoīdiem piemīt inhibējošais efekts uz dažādu audzēja līniju šūnu proliferāciju, tie kavē audzēju augšanu pelēm, regulē angioģenēzes procesus, kā arī ir perspektīvi MDR modulatori. Pateicoties flavonoīdu dabas izcelsmei, zemai toksicitātei, kā arī plašam darbības spektram, ir iespējams izmantot flavonoīdus un to kompozīcijas vēža terapijā un profilaksē, kā arī onkoloģisko slimību terapijā. Darbs tika izstrādāts Latvijas Organiskas Sintēzes institūtā, Eksperimentālās ķīmioterapijas grupā, 2007. – 2009. gadā. Atslēgvārdi: flavonoīdi; sinerģisms; audzēja inhibīcija in vivo; flavonoīdu kompozīcija; multirezistence (MDR); angioģenēzeAt the present moment several synthetic preparations with a large spectrum of by-effects are used in chemotherapy. For diminishing the doses of those synthetic preparations, it is useful to replace them with the natural agents. Plant foods contain a wide variety of anticancer phytochemicals – flavonoids, which reduce cancer growth in vitro and in vivo. Because of plant extracts work as a multiple composition, new drugs from natural compounds are made by this principle. The development of a new combinations of natural agents will allow to create a drug, which will be useful in clinics. The main goal of this work is flavonoid and their combinations testing in vivo on mouse model, based on their in vitro obtained results. As a source of flavonoid composition creation was used the following commercial drugs, which was studied most of all: quercetin, kaempferol, myricetin, ellagic acid, luteolin, resveratrol, indole-3-carbinol, baicalein and p-caffeate. Inoculated mouses with different tumour cell lines (S-180, CT-26 and 4T1) were used as in vivo models. Experimentally it was calculated an optimal tumour cell volume used for inoculation. Also it was studied two basical flavonoid mechanisms of action: multidrug resistance (MDR) and angiogenesis. In the result, it has been managed to determine the most effective flavonoids and their compositions, which intensify the cytotoxic effect of the whole composition. It is demonstrated, that flavonoids inhibit different tumour cell lines, decrease tumour growth in mouses, modulate MDR and regulate angiogenic effects. Owing to flavonoid natural origin, low toxicity and wide activity spectrum, it is possible to use flavonoids and their compositions as in cancer therapy and prophylaxis as well in oncological disease therapy. This work was made in the experimental chemotherapy group of Latvian Organic Synthesis institute, year 2007- 2009. Keywords: flavonoids, synergism, tumour inhibition in vivo, flavonoid composition, multidrug resistance (MDR), angiogenesi