Neurothropic effects of mildronate, an inhibitor of L-carnitine biosynthesis, in experimental models

Promocijas darba mērķis bija noskaidrot mildronāta terapijas neirotropos efektus un izpētīt šo efektu regulācijas molekulāros mehānismus saistībā ar Lkarnitīnu. Rezultāti liecina, ka pēc hroniskas mildronāta ievadīšanas samazinās karnitīna koncentrācija žurku asins plazmā, sēklinieku un smadzeņu audos. Hroniska mildronāta ievadīšana uzlaboja žurku tēviņu seksuālo funkciju un neiroloģisko funkciju atjaunošanos pēc insulta. Akūta mildronāta ievadīšana dzīvniekiem izraisīja pretkrampju un antihipnotiskus efektus, kas tiek regulēti caur slāpekļa oksīda un adrenerģisko signālceļiem, un samazināja asinsrites traucējumus pēc a.carota communis oklūzijas. L-karnitīna koncentrācijas regulēšanu var izmantot jaunu farmakoloģisku preparātu izstrādei cerebrālās išēmijas un ar to saistīto komplikāciju ārstēšanā. Atslēgvārdi: L-karnitīns, mildronāts, seksuālā uzvedība, cerebrālā išēmija, mitohondriju funkcija.Summary The aim of this thesis is to investigate the neurotrophic effects that result from changes in L-carnitine concentration and to determine the molecular mechanisms underlying this regulation using the L-carnitine biosynthesis inhibitor mildronate. The results of this study showed that carnitine concentration was reduced after chronic mildronate treatment in rat plasma, testes and brain tissue. Chronic mildronate treatment also improved male sexual function and functional neurological recovery after stroke. Acute administration of mildronate induced anticonvulsant and antihypnotic effects and reduced circulation disturbances after a.carota communis occlusion. These effects are regulated through the nitric oxide and adrenergic signalling pathways. Regulation of L-carnitine concentration can be used for development of new pharmacological agents for treatment of cerebral ischemia and related complications. Key Words: L-carnitine, mildronate, sexual behaviour, stroke, mitochondrial functio