Polimorfismos nos genes ERBB2 e PARK2/PACRG e sua associação com a hanseníase em populações do Rio Grande do Norte e Pará

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível SuperiorO tropismo do M. leprae pela pele e nervos periféricos, confere à hanseníase características peculiares, tais como perda de sensibilidade e deformidades teciduais. Hipotetizamos que a susceptibilidade do hospedeiro é gerida por um complexo conjunto de fatores diferentes, como aumento da expressão dos genes ERBB2, PARK2 e PACRG e/ou o ganho de atividade dos seus produtos gênicos, em virtude de polimorfismos nesses genes. Outro fator que hipotetizamos estar contribuindo com a susceptibilidade à hanseníase, juntamente com os fatores genéticos, é a existência de elementos de risco entre pessoas susceptíveis, tais como, co-morbidades e exposição prolongada ao patógeno. Também hipotetizamos que a distribuição desigual da doença em algumas áreas populacionais, com formação de aglomerados, seja devido, a elevada densidade populacional de pessoas susceptíveis em áreas de risco por tempo prolongado. Portanto, para comprovar essas hipóteses tem-se os seguintes objetivos: 1) Testar o envolvimento de polimorfismos nos genes ERBB2, PARK2 e PACRG com a hanseníase em duas áreas endêmicas, mas com populações distintas; 2) Testar a relação de fatores de risco exposicionais e co-morbidades, dentre outros, com o aumento de susceptibilidade à hanseníase na população do Rio Grande do Norte e 3) Avaliar se fatores como densidade demográfica e padrão socioeconômico e sanitário estão contribuindo com a desigual distribuição da doença em área endêmica para a hanseníase no estado do Rio Grande do Norte. Este estudo foi desenvolvido em 3 etapas: Foram genotipados marcadores no gene ERBB2 na população de Belém/PA, usando uma abordagem familiar. Num segundo momento foram genotipados marcadores nos genes ERBB2, PARK2 e PACRG na população do Rio Grande do Norte, usando uma abordagem caso-controle. Num terceiro momento, foi avaliada a distribuição espacial da hanseníase em Nova Cruz/RN. Foram feitas análises in silico, que apontaram para uma mutação deletéria no gene ERBB2 (rs1058808) e outra no gene PARK2 (rs1801334). Através de análise de modelagem molecular também foi encontrada uma mutação potencialmente capaz de alterar a função da proteína ErbB2 (rs1801200). A genotipagem da população de Belém/PA mostrou como fatores de risco dentre as famílias analisadas os polimorfismos rs2517956 e rs1058808 no gene ERBB2. Na genotipagem da população do Rio Grande do Norte, encontramos como fatores de risco, os polimorfismos rs6915128 e rs1801334 para a hanseníase per se e suas formas clínicas e rs1333955 para o ENH. Encontramos dois fatores de risco que justificaram a distribuição desigual dos casos de hanseníase na cidade de Nova Cruz/RN, a elevada densidade demográfica e o maior tempo de moradia de pessoas susceptíveis em áreas de risco. Os genes PARK2, PACRG e ERBB2 participam da patogênese da hanseníase e, portanto são sérios candidatos a alvos para agentes terapêuticos. Nesse estudo foi encontrado um SNP que também já havia sido associado ao mal de Parkinson, e portanto, pode haver um compartilhamento funcional da parquina entre a hanseníase e o Parkinsonismo. Nesse estudo também foi encontrado pela primeira vez associação entre variantes genéticas de ERBB2 e a hansenías