Determinantes genéticos da hanseníase em uma população do Rio Grande do Norte

Background: Leprosy can cause severe disability and disfigurement and is still a major health in different parts of the world. Only a subset of those individuals exposed to the pathogen will go on to develop clinical disease and there is a broad clinical spectrum amongst leprosy patients. The outcome of infection is in part due to host genes that influence control of the initial infection and the host´s immune response to that infection. Aim: Evaluate if polymorphisms type SNP in the 17q118q21 chromosomic region contribute to development of leprosy in Rio Grande do Norte population. Material and methods: A sample composed of 215 leprosy patients and 229 controls drawn from the same population were genotyped by using a Snapshot assay for eight genes (NOS2A, CCL18, CRLF3, CCL23, TNFAIP1, STAT5B, CCR7 and CSF3) located in chromosomic region 17q118q21. The genotype and allele frequency were measured and statistical analysis was performed by chi-square in SPSS version 15 and graph prism pad version 4 software. Results: Ours results indicated that the markers NOS2A8277, NOS2A8rs16949, CCR78rs11574663 and CSF38rs2227322 presented strong association with leprosy and their risk genotype were GG, TT, AA and GG respectively. The risk genotypes for all markers associated to leprosy presented recessive inheritance standard. When we compared the interaction among the markers in different combination we find that the marker NOS2A8277 associated with CCR78rs11574663 presented highest risk probability to development of leprosy. When we evaluated the haplotype of the risk markers it was found a haplotype associated with increase of the protection (CSF38rs22273228CC, CCR78 rs115746638GA, NOS2A8rs169498CT and NOS2A82778GA). The association of the clinical forms paucibacilary and multibacilary with markers showed that to the markers NOS2A8 2778GG, CCR78rs115746638AA and CSF38rs22273228GG there were a strong influence to migration to multibacilary pole and to marker NOS2A8rs169498TT the high proportion was found to the paucibacilary form. Conclusions: Changes in the genes NOS2A, CCR7 and CSF3 can influence the immune response against Mycobacterium leprae. The combination among these polymorphisms alters the risk probability to develop leprosy. The markers type SNP associated to development of the leprosy also are linked to clinical forms and its severity being the polymorphism NOS2A8rs169498TT associated with paucibacilar form and the polymorphisms NOS2A82778GG, CCR78rs115746638AA and CSF38rs22273228GG associated to multibacilar formCoordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível SuperiorIntrodução: A hanseníase é uma doença milenar que pode causar incapacidades físicas e desfiguramento, sendo ainda imponente em nosso país, um problema de saúde pública em seis países incluindo o Brasil. Apenas uma fração dos indivíduos expostos ao Mycobacterium leprae desenvolve sintomas característicos da hanseníase. Os fatores relacionados à evolução da infecção para doença depende em parte de características genéticas do hospedeiro que influenciam o controle da infecção e à progressão da resposta imune. Objetivo: Avaliar se polimorfismos localizados na região cromossômica 17q118q21 estão associados à hanseníase numa população oriunda do Rio Grande do Norte. Material e métodos: Foram estudados 215 pacientes de hanseníase e 229 controles sendo genotipados por Snapshot. Foram estudados variações em oito genes (NOS2A, CCL18, CRLF3, CCL23, TNFAIP1, STAT5B, CCR7 e CSF3) localizados na região cromossômica 17q118q21. As freqüências genotípicas e alélicas foram determinadas por contagem direta e as diferenças na distribuição dessas entre os casos e os controles foram avaliadas por qui-quadrado usando o pacote estatístico SPSS versão 15, e Graph Prism Pad versão 4.0. Resultados: Nossos resultados mostraram que os marcadores NOS2A8277, NOS2A8rs16949, CCR78rs11574663 e CSF38rs2227322 apresentam forte associação com a hanseníase e seus genótipos de risco foram GG, TT, AA e GG respectivamente, apresentando todos padrão de herança recessivo. O marcador NOS2A8277 e CCR78rs11574663 indicou maior probabilidade de risco no desenvolvimento a hanseníase em (OR = 3,92, p = 0,0001). A avaliação e haplótipos mostrou que CSF38rs22273228CC, CCR78rs115746638GA, NOS2A8rs169498CT e NOS2A82778GA estão relacionados com a proteção para o desenvolvimento da doença. Quando analisamos a distribuição genotípica dos marcadores estudados entre as formas clínicas paucibacilar e multibacilar, foram encontrados que os marcadores NOS2A82778 GG, CCR78rs115746638AA e CSF38rs22273228GG apresentavam uma forte associação com o polo multibacilar enquanto que o marcador NOS2A8rs169498TT foi associado a forma paucibacilar. Conclusões: Os genes NOS2A, CCR7 e CSF3 possuiram grande importância na resposta imune contra o Mycobacterium leprae e que modificações na seqüência nucleotídica desses genes alteram a forma como agem no controle e desenvolvimento da hanseníase. Os polimorfismos nesses genes possuem uma maior probabilidade de risco quando analisados combinados. A maior susceptibilidade induzida pelos polimorfismos nesses genes está ligada a forma como evolui a doença sendo alguns deles associados a uma doença mais severa e outros a forma mais branda. Estes dados validam que o agregado de genes presentes no cromossomo 17 que expressam moléculas importantes para manutenção do equilíbrio imune e que contribuem de forma intensa para a proteção contra microorganismos intracelulares como o Mycobacterium leprae podem ter suas funções comprometidas por alteração de suas seqüências nucleotídica